Опыт применения микофлюкана (флуконазола) для лечения кандидозного вульвовагинита
27.02.2004
Поражение человека дрожжеподобными грибами рода Candida впервые было описано в 1839 г. Б. Гантенбегом. Ему удалось обнаружить в буккальных язвах псевдомицелий грибка в виде белесовато-желтых пленок. Однако о существовании подобного заболевания еще в IV веке до н. э. упоминал Гиппократ. В 1849 г. идентичные грибы были обнаружены при влагалищных инфекциях. В 1880 г. Zops назвал микроорганизмы, вызывающие одновременные поражения слизистых ротовой полости и влагалища, Monilia albicans. Термин «Candida» был принят в 1939 г. III международным конгрессом микробиологов, в 1954 г. данный термин был подтвержден VIII Международным конгрессом ботаников.
Несмотря на более чем 150-летнюю историю изучения вегетирования в половом тракте женщин кандид, до настоящего времени в патогенезе и лечении данного заболевания остается ряд нерешенных вопросов.
Candida albicans — это диморфный комменсал, обитающий в половых путях и в желудочно-кишечном тракте, являющийся в 85–90% случаев этиологическим агентом кандидозного вульвовагинита. Кандидозные поражения могут быть обусловлены также Candida glabrata и Candida tropicalis, в более редких случаях — Candida guillermondii, Candida krusei, Saccharomyces cerevisiae.
Интерес акушеров-гинекологов к проблеме кандидоза обусловлен значительным удельным весом данной патологии в структуре гинекологических заболеваний.
Согласно многочисленным публикациям, у 75% женщин детородного возраста отмечаются эпизоды грибкового вульвовагинита, однако рецидивирующие формы заболевания возникают только в 5% случаев [1, 2].
Исследования последних лет свидетельствуют о том, что клетки влагалища обладают автономной иммунокомпетентностью и могут функционировать независимо от реакций системного иммунитета. Слизистая влагалища содержит большое количество эпителиальных клеток, дендритоподобных клеток Лангерганса, макрофагов и Т-лимфоцитов. Клеточный иммунитет обеспечивается мононуклеарными клетками и Т-лимфоцитами, которые осуществляют основную защитную функцию организма при системном кандидозе и кандидозе слизистых.
По мнению В. П. Прилепской [3], при вагинальном кандидозе патологический очаг чаще всего локализуется в поверхностных слоях эпителия влагалища. На этом уровне инфекция может персистировать длительное время ввиду того, что устанавливается динамическое равновесие между грибами, которые не могут проникнуть в более глубокие слои слизистой оболочки, и макроорганизмом, сдерживающим их проникновение, но не способным полностью элиминировать возбудитель. Нарушение этого равновесия приводит либо к обострению заболевания, либо к выздоровлению или ремиссии.
Как показало обследование пациенток с рецидивирующими формами кандидозного вульвовагинита, возникновению рецидивов могут способствовать особые штаммы Candida albicans, склонные к персистированию [4, 5]. Кроме того, частые рецидивы могут быть обусловлены нарушениями локального иммунитета слизистой оболочки влагалища [6].
К биологическим факторам, предрасполагающим к рецидивированию заболевания, следует также отнести уменьшение количества влагалищного экссудата, которое способствует дрожжевой колонизации [7].
Различают 3 клинические формы генитального кандидоза:
- бессимптомную колонизацию;
- острый урогенитальный кандидоз;
- хронический (рецидивирующий) урогенитальный кандидоз.
Бессимптомная колонизация влагалища Candida albicans встречается у 15—20% молодых небеременных женщин и женщин в пременопаузе. Дрожжеподобные грибы присутствуют во влагалище в небольшом количестве (<103 МОЕ/мл) и представлены псевдомицелиями. Для колонизации влагалища достаточно введения в него всего лишь 102 МОЕ/мл клеток Candida albicans. При кандидоносительстве жалобы и выраженная клиническая картина отсутствуют. В посевах обнаруживаются почкующиеся формы дрожжевых грибов в малых количествах при отсутствии псевдомицелия.
Острая форма заболевания характеризуется типичной клинической симптоматикой, ее продолжительность не превышает 1-2 месяцев.
Рецидивирующую форму заболевания диагностируют при наличии у больной 4 и более клинически выраженных эпизодов кандидозной инфекции в год. Ранее ведущее место в ее генезе отводили инфицированию полового тракта кандидами видов не-albicans [1]. Однако, по мнению В. Е. Маликова и соавт. (2002), такое объяснение хронизации процесса недостаточно обоснованно. В большей степени оно обусловлено неправильной тактикой лечения больных, осуществляющегося без учета чувствительности к антимикотикам, и назначением антимикотиков по общепринятой схеме [8].
Использование иммунологических методов позволило выделить 3 категории женщин с рецидивирующим кандидозом. Установлено, что клеточно-опосредованные иммунные ответы типов Тh1 и Th2 коррелируют с устойчивостью и восприимчивостью к развитию кандидоза слизистых.
I тип иммунного ответа — тип Тh1, сопровождающийся продукцией интерлейкинов-2, γ-интерферона, интерлейкина-12 (стимулирующего макрофаги и полиморфно-ядерные клетки), а также IgА-антител, является доминирующей реакцией влагалища, обеспечивающей поддержание бессимптомной колонизации кандид. II тип иммунного ответа — типа Th2 с продукцией интерлейкина-4, интерлейкина-5, интерлейкина-10, IgE-антител, гистамина и простагландина Е2 — становится доминирующим в тех случаях, когда под действием эндогенных или экзогенных факторов количество Candida albicans возрастает. При III типе иммунного ответа тип Th2 выключает ответ типа Тh1 и стимулирует развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа.
Несмотря на создание и внедрение в клиническую практику большого числа местных и ряда системных противогрибковых препаратов, лечение кандидозного вульвовагинита представляет собой достаточно сложную задачу. При этом наиболее трудно решаемой проблемой является подбор терапии для больных с формировавшейся резистентностью грибов к различным антимикотическим средствам. В значительной мере это обусловлено естественной устойчивостью определенных видов Candida к используемым в клинической практике противогрибковым препаратам.
Большинство препаратов местного действия обладает в основном фунгистатическим действием, что во многом и способствует формированию устойчивости к антимикотикам. Современные системные пероральные антимикотики, относящиеся к классу азолов, являются селективными ингибиторами синтеза эргостерола — основного компонента клеточной мембраны грибов, т. е. обладают фунгицидным действием. Для того чтобы ингибиторы эргостеролового синтеза начали действовать, необходимо их проникновение внутрь грибковой клетки, накопление в достаточной концентрации, перемещение к микросомам, на которых расположен фермент-мишень и связь с этим ферментом [8].
Преимущество использования относящегося к классу бис-триазолов препарата микофлюкан (флуконазол) производства фирмы «Доктор Реддис’с Лабораторис Лтд.» (Индия) определяется, прежде всего, тем, что в отличие от кетоконазола, который помимо антимикотических свойств обладает умеренным антиандрогенным эффектом и влияет на ряд других обменных процессов, микофлюкан не воздействует на метаболический профиль.
Целью настоящей работы явилась оценка эффективности однократного приема микофлюкана 150 мг перорально для лечения кандидозного вульвовагинита.
Проведено открытое исследование, в котором микофлюкан в капсулах по 150 мг был назначен 31 женщине в возрасте от 20 до 55 лет (средний возраст 31,8±0,4 года, средняя масса тела 63±0,6 кг). В исследование были включены пациентки, у которых диагноз кандидозного вульвовагинита подтверждался микроскопически (микоскопия мазков, окрашенных по Граму). В случаях неэффективности терапии назначали вторую дозу микофлюкана с последующим микроскопическим контролем вагинальных мазков через 10 дней.
Все пациентки предъявляли жалобы на чувство дискомфорта, зуд наружных гениталий, умеренные или обильные творожистые выделения из влагалища. Диагноз вагинального кандидоза 20 женщинам был поставлен впервые, 11 пациенток в анамнезе имели несколько эпизодов молочницы, по поводу чего ранее получали курсы пероральной терапии низоралом или местное лечение клотримазолом, клионом, пимафуцином, гино-травогеном. Длительность заболевания составляла от 1 до 6 лет. 20 женщин длительное время страдали воспалительными процессами половых органов, по поводу чего им проводились многократные курсы антибиотикотерапии. У 10 пациенток отмечены явления цервицита и/или эктопии шейки матки, у 1 — кандиломы вульвы, 2 пациентки страдали сахарным диабетом.
Излечение констатировали при исчезновении клинических симптомов заболевания, улучшение — при значительном ослаблении субъективных и объективных признаков заболевания и отсутствие эффекта — при сохранении или усилении симптомов заболевания.
Контрольное клиническое и микроскопическое обследования проводили через 10 дней после приема препарата. По результатам контрольного лабораторного исследования влагалищных мазков лечение оценивалось как эффективное при отсутствии спор и мицелия грибов и как неэффективное — при выявлении последних при микроскопии мазков, окрашенных по Граму.
Результаты проведенного исследования показали, что после однократного приема 150 мг микофлюкана у большинства пациенток (61,3%) на вторые-третьи сутки терапии было отмечено улучшение клинических симптомов заболевания. Через 10 дней симптомы заболевания (зуд, обильные бели, гиперемия и отек слизистой оболочки влагалища) исчезли у 29 (93,5%) из 31 женщин. У 2 женщин, одна из которых страдала сахарным диабетом, а другая — ВПЧ-инфекцией (вирус папилломы человека), сохранялись клинические проявления вагинита. При контрольной микроскопии мазков у обеих пациенток повторно обнаружили грибы, в связи с чем им был назначен второй курс лечения микофлюканом. После повторного приема препарата удалось достичь лечебного эффекта.
Таким образом, по данным микроскопии мазков, выполненной через 10 дней после приема препарата, микологическая эффективность лечения микофлюканом составила 93,5%. После повторного приема микофлюкана микологическая эффективность была достигнута в 100% случаев. Толерантность к препарату равнялась 100%. Побочных реакций отмечено не было.
Проведенное исследование позволило выявить высокую эффективность однократного перорального применения 150 мг микофлюкана при лечении эпизодов кандидозного вульвовагинита и клинически подтвердить уникальные фармакологические свойства препарата.
Полученные данные согласуются с результатами других авторов, отметивших клиническое излечение и микологическую элиминацию возбудителя у 90,5—92,1% пациенток [9, 10]. Проведенное исследование позволило установить отчетливую связь эффективности лечения с наличием в анамнезе у больных предрасполагающих к кандидозу факторов, среди которых, с нашей точки зрения, особое значение следует придавать формированию относительного иммунодефицитного состояния. Чаще подобные ситуации возникают при одновременной контаминации возбудителей инфекции, передающихся половым путем. В нашем случае мы не получили эффекта у пациентки, инфицированной вирусом папилломы человека 16 и 18 типов, которой ранее многократно проводилось различное антимикотическое лечение. По мнению С. И. Роговской [10], клиническая манифестация папилломовирусной инфекции сопровождается изменениями системного и локального иммунитета, что проявляется в увеличении выработки фактора некроза опухолей и снижении интерлейкина-10 клетками эпителия, в снижении индукции γ-интерферона и повышении содержания интерферона в периферической крови, а также в изменениях клеточного иммунитета, что и способствовало персистенции вагинального кандидоза. Отсутствие эффекта от однократной дозы микофлюкана у больной 55 лет с тяжелым сахарным диабетом, которой не проводилось адекватное лечение, направленное на поддержание состояния эугликемии, можно трактовать двояко. Повышенное содержание глюкозы в моче и клетках влагалищного эпителия при тяжелом течении диабета, а также дистрофия последнего могут служить предрасполагающими факторами для внедрения и размножения грибов [1]. Согласно данным Sobel и соавт. [11], диабет и климактерический период являются предрасполагающими факторами вегетирования в половом тракте этих женщин грибов вида C. glabrata, которые исходно устойчивы к флуконазолу. По мнению В. Е. Маликова и соавт. [8], существуют 2 типа клинического течения хронического кандидозного вульвовагинита. Один из типов предполагает истинную (не микробиологическую) резистентность. Под этим подразумевается хронический рецидивирующий кандидоз как синдром, развивающийся на фоне дефектов иммунной системы и профиля сенсибилизации к антигенам грибов. Единственным возбудителем указанного синдрома является Candida albicans.
Второй тип условно можно охарактеризовать ложной резистентностью. Он обусловлен инфицированием грибом, отличным от Candida albiсans, но пролеченным по стандартной традиционной схеме, без учета этиологической принадлежности инфекции. По данным Czaika и соавт. (2000), терапия флуконазолом в дозах менее 800 мг/сут не превышает барьеры адаптации для C. glabrata [12].
Следует отметить отсутствие побочных реакций на фоне приема микофлюкана и его высокую комплаентность, что в значительной степени повышает приверженность к лечению. Отсутствие эффекта в 6,5% от однократного приема 150 мг микофлюкана, по-видимому, диктует необходимость индивидуального подбора антимикотиков с учетом видовой селекции штаммов Candida и предрасполагающих факторов развития кандидоза. Таким образом, 150 мг микофлюкана в виде 1 табл. для приема внутрь можно считать эффективным средством для лечения эпизодов кандидозного вульвовагинита.
Литература
- Прилепская В. Н., Байрамова Г. Р. Вагинальный кандидоз: этиопатогенез, клиника, диагностика, принципы терапии // Контрацепция и здоровье женщины. — 2002. — №1. — С. 3—8.
- Geiner AM. Foxman В. Risk factors in vulvo-vaginal candidiasis: a case kontrol study among college students// Epidemiology -1996;7:182-7.
- Прилепская В. П. Вульвовагинальный кандидоз: современные методы лечения // Практическая гинекология. — М., 2001. — С. 177—189.
- Vazquez J. A., Sobel JD, Demitriou R, Vaishampayan J, Lynch M, Zervos M. J. Karyotyping of Candida Albicans isolates obtained longitudinally in women with recurrent vulvovaginal candidiasis. J Infect Dis 1994;170:1566-9.
- Spinillo A, Carratta L, Pizzolli G, et all Recurrent vaginal candidiasis: result of a cochort study of sexual transmission and intestinal reservoir// J Reprod Med 1992;37:343-7.
- Fidel P. J. Jr, Sobel J. D. Immunopathogenesis of recurrent vulvovaginal candidiasis. Clin Microbiol Rev 1996;9;335-48.
- Hilton E., Ch and rase karan V., Rindos P., Iscnberg H. D. Association of recurrent Candidas vaginitis with inheritance of Lewis blood group antigens. J. Infect Dis 1995; 172:1616-9.
- Маликов В. Е., Жарикова Н. Е., Романовская Т. А., Рассказов Д. Н. Этиология вагинального кандидоза и проблема устойчивости к антимикотикам// Контрацепция и здоровье женщины. — 2002. — №1. — С. 9—16.
- Анкирская А. С., Муравьева В. В., Демидова Е. М., Карпова О. Ю., Зайдиева Я. З., Фурсова С. А. Дифлюкан 150: опыт лечения и профилактики вагинального кандидоза // Вестник дерматологии и венерологии. — 1998. — №3. — С. — 65–67.
- Роговская С. Н., Прилепская В. Н., Байрамова Г. Р. Опыт применения дифлюкана при лечении генитального кандидоза //Вестник дерматологии и венерологии. — 1997. — №1. — С. 100-101.
- Sobel J., Faro S., Forse R. et al. Vulvovaginal candidiasis: Epidemiologic, diagnostic, and therapeutic considerations // Am.J.Obstet.Gynecol.- 1998.-Vol. 178.-P. 203—211
- Роговская С. И. Папилломовирусная инфекция нижних отделов гениталий: клиника, диагностика, лечение // Диссертация... док. мед. наук. — 2003.
- Czaika Vertal antifungal susceptibility testing in chronically recurrent vaginal candidosis as basis for effection therapy// Mycoses 2002-Vol. 43/Suppl 2- p 45-50.
В. П. Сметник, доктор медицинских наук, профессор
Л. А. Марченко, доктор медицинских наук
Г. Е. Чернуха, доктор медицинских наук
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва