Фармакоэкономический профиль и эффективность кардиостатина — отечественного препарата из группы статинов
24.09.2004
В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания по-прежнему занимают ведущее место среди всех причин смертности в большинстве развитых стран, на их долю приходится до 40% от всех летальных исходов. Нет необходимости говорить об актуальности лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в России. Причиной более половины смертей в РФ являются болезни системы кровообращения, в структуре которых превалирует ишемическая болезнь сердца (ИБС). Одной из первоочередных задач здравоохранения является профилактика и лечение обусловленной атеросклерозом ИБС.
Атеросклероз поражает сосудистое русло организма, формируя атеросклеротические бляшки. Клинически заболевание проявляется чаще у взрослых пациентов и диагностируется, как правило, при обследовании коронарных артерий, бифуркации сонных артерий, инфраренальной части аорты и сосудов нижних конечностей. Образование атеросклеротической бляшки происходит в несколько этапов: повреждение эндотелия сосудов, вызывающее воспалительный процесс, сосудистое ремоделирование и насыщение субэндотелиального слоя липидами. Стабильность атеросклеротической бляшки во многом определяется ее строением; в большинстве случаев нестабильными являются бляшки с крупным липидным ядром и тонкой коллагеновой, фиброзной покрышкой. Ишемические симптомы проявляются при стенозировании артерий из-за разрастающейся атеросклеротической бляшки, но обычно в сочетании с тромботической окклюзией, образующейся в результате нестабильности атеромы. Системность поражения при атеросклерозе предопределяет после первой клинической манифестации развитие следующего ишемического повреждения в другом артериальном бассейне.
Сегодня лекарственные средства из группы статинов (аторвастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин) рассматриваются как препараты первого ряда в лечении гиперхолестеринемии и профилактике осложнений атеросклероза.
Одним из первых представителей класса статинов, появившихся на мировом фармацевтическом рынке, стал ловастатин, изучению которого был посвящен целый ряд контролируемых клинических исследований.
Оценка гиполипидемической эффективности ловастатина проводилась в ходе крупного плацебо-контролируемого исследования EXCEL, включавшего свыше 8 тыс. пациентов с высоким уровнем общего холестерина и холестерина ЛПНП. Было установлено, что в дозах 20–80 мг/сут ловастатин вызывает дозозависимое снижение уровня холестерина ЛПНП (на 24–40%) уже после 12-недельного применения. Параллельно этому наблюдалось повышение концентрации холестерина ЛПВП (до 9,5%), имеющее благоприятное прогностическое значение. Кроме того, применение ловастатина сопровождалось гипотриглицеридемическим воздействием. Результаты EXCEL были подтверждены в ходе клинического исследования ловастатина, проведенного в Центре атеросклероза НИИ физико-химической медицины Минздрава РФ. Было показано, что препарат оказывает выраженное гипохолестеринемическое действие уже в дозе 20 мг/сут. На фоне специальной диеты уровень общего холестерина после месячного курса терапии ловастатином снижался на 20–30%. Концентрация триглицеридов уменьшалась при этом на 10–15%.
В нескольких крупных исследованиях оценивалась эффективность ловастатина в качестве средства вторичной и первичной профилактики атеросклеротических поражений.
Так, в исследовании Post CABG (Post Coronary Artery Bypass Graft; 1997), включавшем 1351 пациента с ИБС после перенесенной операции аортокоронарного шунтирования (АКШ), ловастатин, назначавшийся в начальной дозе 40 мг/сут, существенно замедлял прогрессирование коронарного атеросклероза. Это выражалось в снижении риска повторных реваскуляризационных вмешательств (ангиопластика, АКШ) на 29%.
Лечение ловастатином, проводившееся в исследовании Post CABG в течение 4–5 лет, снижало среднюю концентрацию холестерина ЛПНП на 60%, целевой уровень этого показателя (100 мг/дл) был достигнут у 70% больных.
В исследовании AFCAPS/TexCAPS (Air Force/Texas Atherosclerosis Prevention Study; 1998), включавшем 6805 мужчин и женщин в возрасте 45–73 лет с относительно невысоким риском развития ИБС (в том числе по липидным критериям) без клинических проявлений атеросклероза, ловастатин (20–40 мг/сут) назначался в течение 5 лет. В результате применения препарата не только благоприятно изменялись показатели липидного спектра крови (рис.), но и на 37% снижался суммарный риск таких тяжелых проявлений ИБС, как внезапная коронарная смерть, инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия (р < 0,001). Важно подчеркнуть, что исследование AFCAPS/TexCAPS остается по сути единственным, в котором препарат из группы статинов был с успехом использован для первичной профилактики ИБС у лиц со сравнительно невысоким риском коронарных осложнений.
|
| Рисунок. Показатели липидного спектра крови до лечения и после 3 месяцев терапии левастатином |
Таким образом, ловастатин обладает выраженным гипохолестеринемическим и гипотриглицеридемическим действием, проявляющимся при его применении уже в дозе 20 мг/сут. Кроме того, использование препарата ассоциируется с повышением уровня холестерина ЛПВП. Снижение концентрации холестерина ЛПНП достигается уже через несколько недель применения и сохраняется на этом уровне в течение всего периода лечения. В крупных клинических исследованиях (в том числе с использованием ангиографических методов) ловастатин эффективно предупреждал прогрессирование атеросклероза и развитие его осложнений.
Ловастатин хорошо переносится больными, что допускает его непрерывное применение в течение нескольких лет. Наиболее серьезные побочные эффекты препарата обусловлены его влиянием на печень и мышцы. Приблизительно у 1% больных применение ловастатина приводит к повышению уровня трансаминаз более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы, причем этот эффект зависит от дозы. В случае развития такой реакции прием препарата должен быть прекращен, после чего уровень трансаминаз, как правило, нормализуется в течение 2–3 мес. Таким образом, при длительной терапии ловастатином показан биохимический контроль функции печени. В очень редких случаях применение ловастатина ассоциируется с развитием миопатии, при которой препарат также следует отменить. Крайне редким и тяжелым осложнением является рабдомиолиз, обычно связанный с неправильно проводимой терапией (сочетание статина с иммуносупрессорами, фибратами и т. д.). В период лечения больные должны находиться на диете с низким содержанием холестерина.
По результатам исследования EUROASPIRE-II, в большинстве европейских стран больные ИБС получают лечение статинами в 30–70% случаев, в то время как в России постоянно принимают статины не более 1% пациентов. Относительная дороговизна статинов является, по-видимому, основным препятствием для их широкомасштабного применения в нашей стране.
Приемлемым фармакоэкономическим профилем обладают препараты-дженерики. С одной стороны, они доступны для всех слоев населения, с другой — специалисты говорят о более низкой эффективности и более частых побочных реакциях. И самое главное, зачастую в отношении препаратов-дженериков отсутствуют сведения о проведении и результатах исследования на биоэквивалентность сравнительно с соответствующими оригинальными средствами. Директива ЕС 2004/27 уточняет термин «дженерик» и дает ему следующее определение: «Дженерик — это лекарственный продукт, обладающий идентичным количественным и качественным составом активных веществ и идентичной лекарственной формой, что и референтный продукт, биоэквивалентность которого референтному продукту доказана в соответствующих исследованиях». Таким образом, исследование биоэквивалентности по отношению к инновационному продукту должно проводиться для каждого дженерического препарата в процессе его регистрации. Также, возможно, необходимо проведение и пострегистрационных клинических исследований, когда препарат находится на рынке в течение длительного времени.
В нашей работе определялась относительная биодоступность и биоэквивалентность отечественного препарата дженерика ловастатина — кардиостатина (производства фармацевтического объединения «МАКИЗ-ФАРМА», Россия) и препарата мевакор («MSD», Нидерланды).
Исследование относительной биодоступности и биоэквивалентности кардиостатина и мевакора в таблетированной форме 40 мг было проведено у добровольцев. Концентрацию препаратов в плазме крови определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с флюорометрическим детектором. Фармакокинетическое исследование проводили по перекрестной схеме, для чего 18 здоровых добровольцев методом простой рандомизации разделили на две группы. Было проведено рандомизированное, открытое, перекрестное исследование. Фармакокинетический анализ параметров (Cmax,Tmax; AUC0-t; Cmax/AUC0-t) не выявил статистически значимых различий между препаратами. Применение кардиостатина дает возможность больным с гиперлипидемиями снизить риск развития таких проявлений ИБС, как инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная коронарная смерть, и сделать лекарственную терапию более доступной в финансовом отношении.
М. В. Журавлева, доктор медицинских наук, профессор
Г. Н. Алеев, доктор медицинских наук
ММА им. И. М. Сеченова, «Макиз-Фарма», Москва