Нефротический синдром у детей: определение и принципы терапии

С. В. Бельмер, А. В. Малкоч

22.11.2004

Нефротический синдром (НС) — клинико-лабораторный симптомокомплекс, клинически характеризующийся периферическими или генерализованными отеками вплоть до асцита и анасарки, а лабораторно — протеинурией более 2,5 г/сут или более 50 мг/кг/сут, гипопротеинемией, гипоальбуминемией (ниже 40 г/л), диспротеинемией, гиперлипидемией и липидурией.

Гипопротеинемия при нефротическом синдроме развивается вследствие потери с мочой белков (прежде всего альбуминов) из-за нарушения проницаемости гломерулярного фильтра. Гипопротеинемия приводит к снижению онкотического давления плазмы, из-за чего жидкость не полностью возвращается в сосудистое русло, а задерживается в тканях, что и обусловливает развитие нефротических отеков. В их возникновении немаловажное значение имеет состояние лимфатических капилляров, так как гипергидратация ткани вызывает по механизму обратной связи компенсаторное усиление лимфооттока и удаление с лимфой тканевых белков, что снижает онкотическое давление межтканевой жидкости. Подобный компенсаторный механизм способен до определенного предела препятствовать развитию отека при гипопротеинемии.

Несмотря на доказанную роль гипоальбуминемии в развитии нефротических отеков, четкой математической зависимости между уровнем гипопротеинемии и степенью отеков не прослеживается. Более того, отеки могут вовсе не развиваться, даже при выраженном снижении уровня альбуминов в крови. Так, у больных с врожденной гипоальбуминемией, связанной с врожденным же дефектом скорости синтеза альбуминов, отеки могут не возникать даже при практически полном отсутствии альбуминов в крови. Это, возможно, связано с включением различных компенсаторных механизмов (усиление лимфооттока, шунтирование крови через артериоловенулярные анастомозы). Кроме того, примерно в 10% случаев при нефротическом синдроме развитие отеков происходит по альтернативному пути, при котором ведущей является первичная почечная ретенция натрия.

Клинически нефротические отеки, как правило, определяются как генерализованные. Начинаются они с глаз и лодыжек, затем распространяются на туловище и достигают степени анасарки и полостных отеков (асцит, гидроторакс). Отеки мягкие, подвижные (смещаются с изменением положения тела больного), часто ассиметричные из-за положения тела или тромбоза поверхностных вен. При выраженном отечном синдроме могут наблюдаться разрывы кожи, стрии, увеличение печени.

Нефротический синдром в ряде случаев может быть проявлением первичного гломерулонефрита (ГН). Выделяют также врожденный нефротический синдром (финского типа) и семейный нефротический синдром. Помимо этого, нефротический синдром может иметь вторичный характер и сопровождать многие заболевания, протекающие с поражением почек (системная красная волчанка, геморрагический васкулит, ревматоидный артрит, микроскопический полиангиит, сахарный диабет, амилоидоз почек и др.).

В некоторых случаях нефротический синдром не сопровождается развитием отеков и носит название неполного нефротического синдрома. Для классического нефротического синдрома не характерно наличие гематурии или гипертензии — это «чистый» нефротический синдром, который соответствует нефротической форме острого или хронического гломерулонефрита по Винницкой классификации (1980). Смешанный нефротический синдром определяется при сочетании НС с гематурией (чаще) и/или гипертензией, что соответствует смешанной форме ГН.

Для обозначения нефротического синдрома, развивающегося при первичном гломерулонефрите, применяется термин «идиопатический нефротический синдром». Морфологически в основе идиопатического НС у детей лежат минимальные изменения (МИ) — до 85%, фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) — до 5–7%, мезангиопролиферативный гломерулонефрит (МзПГН), как правило, иммунонегативный — 4–6%) и мембранозный гломерулонефрит (МГН) — до 1–2%. В последующие возрастные периоды это соотношение меняется (см. табл.). При нефротическом синдроме с минимальными изменениями (НСМИ) гломерулярная базальная мембрана проницаема преимущественно для низкомолекулярных белковых молекул (альбумин, трансферрин и др.), поэтому протеинурия носит селективный характер. Более выраженные изменения гломерулярного фильтра приводят к фильтрации крупных белков (глобулинов), что обусловливает неселективность протеинурии. В силу выраженного преобладания в детском возрасте НСМИ, особенно до 8–10 лет, биопсия почки детям с впервые возникшим «чистым» НС с селективной протеинурией не показана. Наличие смешанного НС (с артериальной гипертензией и/или гематурией) и резистентность к кортикостероидной терапии указывают на иные варианты ГН, требующие морфологического уточнения.

Осложнения нефротического синдрома

Осложнения нефротического синдрома связаны прежде всего с потерей белков, выполняющих различные функции, и гиповолемией. Потеря альбуминов, помимо указанных выше эффектов, повышает токсичность препаратов, связанных с альбумином. Потеря иммуноглобулинов и составляющих системы комплемента приводит к снижению иммунитета и частым инфекциям. Низкая концентрация белка-переносчика железа — трансферрина — имеет следствием развитие гипохромной микроцитарной железодефицитной анемии, резистентной к терапии препаратами железа. Дефицит липопротеинов высокой плотности приводит к нарушению транспорта холестерина, а потеря орозомукоида и снижение уровня липопротеинлипа-зы — к триглицеридемии, что повышает риск атеросклероза. Помимо этого, возможно развитие рахитоподобного синдрома вследствие потери витамин-Д-связывающего белка, повышенной кровоточивости из-за дефицита прокоагулянтов (факторы IX, X, XII), функционального гипотиреоидизма из-за потери тироидсвязывающего глобулина и повышения свободного тироксина в крови, склонности к экзогенному гиперкортицизму вследствие дефицита транскортина и повышения концентрации свободного кортизола и др.

Иммуносупрессивная терапия идиопатического НС

Основой патогенетического лечения идиопатического НС является иммуносупрессивная терапия. В качестве иммуносупрессивных препаратов используются традиционные, неселективные препараты (глюкокортикоиды, цитостатики и антиметаболиты) и селективные иммунодепрессанты (циклоспорин А, такролимус, мофетила микофенолат).

Глюкокортикоиды (ГК) — преднизолон (ПЗ) (медопред, преднизол, преднизолон) и метилпреднизолон (МП) (метипред, солу-медрол) — являются первыми препаратами выбора при иммуносупрессивном лечении ГН. ГК влияют на перераспределение иммунокомпетентных и воспалительных клеток, препятствуя их поступлению в очаг воспаления, подавляют их чувствительность к медиаторам воспаления, угнетают секрецию таких провоспалительных цитокинов, как ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6. ГК запускают процессы глюконеогенеза, способствуя включению антител в углеводный обмен и тем самым снижая их количество, тонизируют капиллярную стенку и снижают гиперемию за счет активации и набухания перицитов. Введение больших доз ГК в виде «пульсов» МП угнетает образование ДНК-антител, приостанавливает образование иммунных комплексов, уменьшает их массу и способствует выходу из субэндотелиальных слоев гломерулярной базельной мембраны, повышает клубочковую фильтрацию и почечный кровоток.

В зависимости от ответа на гормональную терапию выделяют гормоно(стероидо)чувствительный и гормоно(стероидо)резистентный нефротический синдром. При первичном нефротическом синдроме, в основе которого лежат минимальные изменения в гломерулах, организм пациента в абсолютном большинстве случаев (до 90%) хорошо отвечает на терапию преднизолоном (развивается полная клинико-лабораторная ремиссия). Резистентность к глюкокортикоидной терапии или частичная ремиссия (неполная резистентность или чувствительность) заставляет предположить иные, не минимальные, изменения в гломерулах при первичном гломерулонефрите либо вторичный характер поражения почек.

ГК назначаются детям во всех случаях впервые возникшего НС, при рецидивах гормоночувствительного НС (как правило, НСМИ), при прогрессирующем течении ГН, в сочетании с другими иммунодепрессантами и пр.

На практике применяются три режима ГК терапии.

Постоянный пероральный прием ПЗ в дозе 1–2 мг/кг в 2–4 приема с учетом суточной активности коры надпочечников (максимальные дозы препарата в утренние часы с последующим снижением, последний прием не позднее 16.00) назначается в начале лечения для достижения ремиссии.

Альтернирующий (альтернативный) режим приема ПЗ используется при переходе на поддерживающую терапию. Заключается в приеме суточной дозы ПЗ через день, что позволяет при сохранении клинического эффекта значительно снизить побочные явления: острые — бессонницу, эйфорию, психоз, повышение аппетита; хронические — отеки, ожирение, миопатию, стрии, атрофию кожи, гирсутизм, aкне, остеопороз, катаракту, повышение АД, стероидный диабет; адреналовый криз — острую надпочечниковую недостаточность при резкой отмене препарата. Также существует вариант альтернирующего режима с приемом ПЗ ежедневно в течение 3 дней, затем 3–4 дня перерыва. По эффективности оба режима альтернирующего приема ПЗ примерно одинаковы.

Пульс-терапия МП используется для достижения очень высоких концентраций ГК в плазме. Заключается во внутривенном капельном введении в течение 20–40 мин около 30 мг/кг МП (не более 1 г на пульс) один раз в 48 ч. Количество введений, а также разовая и суммарная доза определяются выбранной схемой терапии данной патологии.

Побочные эффекты глюкокортикоидов могут быть следующими: бессонница, эйфория, психоз, повышение аппетита, отеки, ожирение, миопатия, стрии, атрофия кожи, гирсутизм, акне, остеопороз, катаракта, повышение АД, стероидный диабет, адреналовый криз (острая надпочечниковая недостаточность при резкой отмене препарата).

Цитостатические (цитотоксические) препараты (ЦС). Алкилирующие агенты: циклофосфамид (циклофосфан, цитоксан) и хлорамбуцил (хлорбутин, лейкеран) — нарушают деление клеток за счет связывания с нуклеиновыми кислотами ядерной ДНК. Поступают в организм в неактивном состоянии, активизируются в печени. Действуют неизбирательно на все делящиеся клетки (неселективные иммуносупрессанты).

Циклофосфамид назначается внутрь или в виде «пульсов». Внутрь препарат назначается из расчета 2,0–2,5 мг/кг/сут на 8–12 нед при лечении гормонозависимого или часторецидивирующего НС на фоне постепенного снижения дозы альтернирующего режима ПЗ, а также при гормонорезистентности.

Пульс-терапия циклофосфамидом проводится на фоне альтернирующего курса ПЗ при гормонозависимом и гормонорезистентном НС из расчета 12–17 мг/кг внутривенно капельно. Количество «пульсов» и временной интервал между ними зависят от выбранной схемы терапии. Другой вариант — «пульс» 1 раз в месяц в течение 6–12 мес, в кумулятивной дозе не выше 250 мг/кг.

Хлорамбуцил принимается per os в дозе 0,15–0,2 мг/кг/сут в течение 8–10 нед для лечения гормонозависимого и часторецидивирующего НС, реже при гормонорезистентном НС, на фоне альтернирующего курса ПЗ с постепенным снижением.

Антиметаболиты — азатиоприн и метотрексат — в настоящее время при лечении ГН используются редко. Из побочных действий цитостатиков возможны: при применении циклофосфана — тошнота, рвота, лейкопения, геморрагический цистит, недостаточность гонад; хлорбутина — легочный фиброз, дерматит, судороги, гепатопатия, лейкопения.

Селективные иммунодепрессанты

Циклоспорин А (ЦиА) — сандимун, сандимун неорал, консупрен, биорал, экорал и др. — подавляет продукцию ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, g-ИФ активность (CD4+)Т-хелперов в момент представления антигена, пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов. На развившийся антительный ответ не влияет.

Применяется при гормонозависимом и часто рецидивирующем НС, в 95% случаев эффективен у больных с чувствительностью к ГК. Начальная доза — 5–6 мг/кг. Дальнейшая доза определяется переносимостью препарата и концентрацией в крови (не выше 80–150 нг/мл). Перед назначением ЦиА необходимо проведение биопсии почки, через 1–1,5 года терапии ЦиА проводится повторная биопсия (из-за нефротоксического эффекта и склерозирующего влияния на канальцы и интерстиций). Необходим постоянный контроль уровня креатинина в крови и концентрации препарата. При передозировке возможно развитие: гипертрихоза, гипертрофического гингивита, диспепсии, лимфопролиферативных заболеваний, гипертензии, нарушений функции почек и печени. Повышают концентрацию ЦиА в крови ГК, антагонисты кальция, кетоконазол, макролиды (при сочетании с ГК доза ЦиА может быть уменьшена). Понижают концентрацию ЦиА в крови барбитураты, алкоголь, рифампицин, триметаприм и другие сульфаниламиды.

Мофетила микофенолат (селсепт) — новый селективный иммуносупрессант — ингибирует инозинмонофосфат дегидрогеназу, истощает запасы гуанозиновых нуклеотидов в клетках. Селективно ингибирует пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, образование цитотоксических Т-лимфоцитов и продукцию антител. В настоящее время только начал применяться в детской нефрологии для лечения гормонозависимых и гормонорезистентных вариантов НС, однако первые результаты оцениваются как положительные.

Такролимус (FK-506) — новый селективный иммуносупрессант, как и селсепт, зарекомендовавший себя в трансплантологии. Сходен по механизмам действия с ЦиА. Подавляет Т-хелперы, продукцию (или высвобождение) ФНО-α и ИЛ-1. Пока не получил широкого применения в лечении ГН у детей.

Новые направления иммуносупрессивной терапии ГН

В настоящее время активно разрабатываются два направления терапии ГН:

  • ингибирование действия цитокинов с помощью моноклональных цитокин-нейтрализующих антител, направленное в основном на инактивацию провоспалительных и пролиферативных цитокинов — ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ТФР-β и адгезивных молекул;
  • изменение активности макрофагов путем стимуляции противовоспалительными интерлейкинами — ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-13.

Эффективность этих методов доказана экспериментально. Их внедрение в клиническую практику способно значительно улучшить прогноз больных с ГН. Данные методики позволяют, определив индивидуальный цитокиновый профиль больного, с помощью моноклональных антител и простимулированных провоспалительными цитокинами макрофагов точечно коррегировать нарушения межклеточной коммуникации, избирательно подавляя или активизируя те или иные факторы, ликвидировать диспропорции в течении иммуновоспалительной реакции у конкретного больного. Таким же образом можно предупреждать развитие просклеротической активности при ГН.

Лечение впервые возникшего идиопатического НС начинают ПЗ в дозе 2 мг/кг или 60 мг/м2, но не более 80 мг/сут. Ответ на терапию ПЗ при МИ составляет 90–95%, при ФСГС — 20–22%, при МзПГН — около 7 %.

При развитии ремиссии НС (обычно в течение 1–4 нед при МИ) лечение в максимальной дозе продолжается до 6 нед, затем прием ПЗ переводится на альтернирующий курс из расчета 1,5 мг/кг в течение 48 ч на 6 нед, с последующим постепенным (медленным!) снижением дозы в течение нескольких месяцев.

Необходимо помнить, что дальнейшее течение идиопатического НС на 90% зависит от правильного лечения первого эпизода. При этом следует учитывать следующее.

  • Раннее начало лечения ПЗ — не позднее одного месяца от первых признаков заболевания — значительно снижает риск дальнейшего развития обострения.
  • Назначение адекватной дозы (2 мк/кг или 60 мг/м2) — значительно снижает риск дальнейшего развития обострения.
  • Чем длительнее лечение первого эпизода, тем меньше риск дальнейшего развития обострения.

Затруднения при лечении больных с идиопатическим НС могут быть связаны со следующими факторами.

  • Частые рецидивы (более двух обострений за 6 мес или более четырех обострений в год). НСМИ отличается высокой вероятностью рецидивирования (до 50%).
  • Стероидная зависимость (обострение НС при снижении дозы преднизолона или в течение 2 нед после отмены препарата).
  • Стероидная резистентность.

Критерии выявления стероидорезистентности: отсутствие ремиссии НС после лечения ПЗ в полной дозе 2 мг/кг или 60 мг/м2 в течение 8 нед или отсутствие ремиссии НС после лечения ПЗ в полной дозе в течение 6 нед и трех «пульсов» МП.

Стероидорезистентность заставляет предположить, что в основе идиопатического НС лежат не МИ, а ФСГС, МзПГН или более редкие варианты нефрита.

Выявленная стероидорезистентность служит показанием к проведению нефробиопсии. Дальнейшее лечение НС строится на основе морфологической картины ГН.

Лечение первого рецидива НСМИ: ПЗ в дозе 60 мг/м2 (2 мг/кг) до исчезновения протеинурии (отсутствие белка в трех последовательно взятых анализах) + 3 дня; затем альтернирующий курс — 1,5 мг/кг в течение 48 ч в течение 6 нед; затем медленное снижение дозы на альтернирующем курсе. При частом рецидивировании или развитии гормонозависимости целесообразна терапия цитостатиками на фоне альтернирующего курса ПЗ или назначение ЦиА.

Принципы лечения первичного ФСГС

Начало лечения ФСГС проходит как терапия идиопатического НС. Достижение ремиссии при адекватной терапии ПЗ — очень хороший прогностический признак: 10-летняя выживаемость таких больных составляет около 95%.

При достижении ремиссии НС дальнейшее лечение аналогично терапии НСМИ.

При установлении гормонорезистентности показано проведение нефробиопсии. Собственно лечение именно ФСГС в детской практике начинается только на этом этапе, так как до этого осуществляется терапия идиопатического НС (без морфологического уточнения). Цель терапии ФСГС — достичь ремиссии (улучшается прогноз); если это не удается, снижение протеинурии — единственный шанс замедлить развитие ХПН. При значениях протеинурии ниже 2 г/сут 10-летняя выживаемость больных составляет около 90%; при нефротической протеинурии (2,5–5,0) 10-летняя выживаемость около 45%; при протеинурии, равной или более 14 г/сут, максимальный срок жизни больных примерно 6 лет (без заместительной терапии).

У взрослых применяются высокие дозы ПЗ (1 мг/кг/сут) в течение не менее 4 мес, после чего в отсутствие ремиссии больной может быть признан гормонорезистентным. В детской практике, поскольку лечение ПЗ было проведено до биопсии и гормонорезистентность была доказана, к терапии подключаются алкилирующие агенты (циклофосфамид) на фоне альтернирующего режима приема ПЗ, возможны «пульсы» МП или циклофосфамида. Сочетание ЦС и ГК в лечении ФСГС дает наиболее выраженный эффект: 10-летняя почечная выживаемость составляет около 80%, в отличие от монотерапии ГК (около 40%) или ЦС (около 20%). У взрослых пациентов показана зависимость частоты ремиссий при ФСГС от кумулятивной дозы ГК: при 8 — 9-месячном курсе ГК частота ремиссий близка к 100%.

Принципы лечения МзПГН

Изначально лечение МзПГН, манифестирующего в виде НС, проводится так же, как и терапия идиопатического НС.

Единого подхода к лечению морфологически установленного МзПГН (IgA-нефропатии) не существует. Учитывая частую гормонорезистентность МзПГН, обычно назначаются преднизолон и цитостатики (чаще циклофосфамид) по тем же схемам, что и при ФСГС.

Общие рекомендации к ведению больных с IgA-нефропатией.

  • Проведение биопсии почки — необходимого условия правильного лечения.
  • В случаях развития нефротического синдрома, быстро прогрессирующей почечной недостаточности, нефрита с полулуниями и васкулита — лечение кортикостероидами в комплексе с цитостатиками или без них.
  • Гипертензия должна строго контролироваться, чтобы у пациента как можно дольше не развивалась почечная недостаточность. Рекомендуется ренопротективное лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и блокаторами рецепторов ангиотензина II первого типа (в сочетании с диуретиками).
  • Для успешной терапии МзПГН необходимо санировать очаги хронической инфекции (ликвидация которых сама по себе снижает частоту рецидивов заболевания) и устранить по возможности этиологический фактор (например, аглиадиновая диета способствует обратному развитию симптомов IgA-нефропатии при целиакии).

Принципы терапии МГН

Иммуносупрессивная терапия при МГН не показана больным без НС и с нормальной функцией почек. Однако такие больные должны находиться под постоянным наблюдением. Коррекция артериальной гипертензии (в случае ее развития) и протеинурии (более 1 г/сут) осуществляется путем назначения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, коррекция гиперлипидемии — с помощью диеты.

В случае манифестации МГН в виде НС (или более позднем его развитии) лечение осуществляется как при идиопатическом НС. При частом рецидивировании НС, гормонозависимости или резистентности к терапии подключаются МП, хлорамбуцил или ЦиА (схемы C. Ponticelli, de Santo и др.). Комбинированное применение ГК и ЦС снижает частоту рецидивирования в дальнейшем, хотя для достижения ремиссии назначение ГК с ЦС по эффективности мало отличается от монотерапии ГК.

При выборе терапевтической тактики в отношении МГН важно помнить, что, по мнению C. Ponticelli, МГН является потенциально излечимым заболеванием.

Таким образом, иммуносупрессивная терапия служит основой патогенетического лечения идиопатического нефротического синдрома. Помимо иммуносупрессивной терапии, не менее важное значение имеют диетические и режимные мероприятия, санация очагов хронической инфекции, лечение интеркурентных заболеваний, элиминация аллергенов и др. И все же своевременное назначение, адекватная доза и длительность терапии глюкокортикоидами, которые можно считать основными условиями достижения ремиссии, благоприятно влияют на прогноз заболевания.

Литература
  1. Москалева Е. С., Длин В. В., Харина Е. А., Курбанова Э. Г. Принципы лечения первичного нефротического синдрома у детей глюкокортикоидами и цитостатиками// Материалы I Конгресса «Современные методы диагностики и лечения нефро-урологических заболеваний у детей». — М., 1998. — С. 81–87.
  2. Серов В. В., Варшавский В. А., Иванов А. А. Морфология гломерулонефритов// Нефрология/ Под ред. И. Е. Тареевой. — М.: Медицина, 2000. — С. 211–224.
  3. Тареев Е. М. Нефриты. — М.: Медгиз, 1958. — 667 с.
  4. Тареева И. Е. и др. Механизмы прогрессирования гломерулонефрита// Нефрология/ Под ред. И. Е. Тареевой. — М.: Медицина, 2000. — С. 224–239.
  5. A Report of the International Study of Kidney Disease in Children: Alternate day steroid therapy in membranoproliferative glomerulonephritis: A randomised controlled clinical trial// Kidney Int. — 1982. — V. 21. — P. 150.
  6. Broyer M., Meyrier A., Niaudet P., Habib R. Minimal changes and focal segmental glomerular sclerosis// Oxford textbook of clinical nephrology. 2 edition. Ed. Cameron J. S. et al.; Oxford University Press, London. — 1998. — Р. 493–523.
  7. Cameron J. S. Focal segmental glomerulosclerosis in adults// Nephrol Dial Transplant (2003) 18 [Suppl 6]: vi45-vi51.
  8. Filler G. Treatment of nephrotic syndrome in children and controlled triais// Nephrol Dial Transplant (2003) 18 [Suppl 6]: vi75–vi78.
  9. Howie A. J. Pathology of minimal change nephropathy and sclerosing glomerular disorders// Nephrol Dial Transplant (2003) 18 [Suppl 6]: vi33–vi38.
  10. Ichikawa I., Fogo A. Focal segmental glomerulosclerosis// Pediatr. Nephrology. — 1996. — V. 10. — Р. 374–391.
  11. Mendoza S. A., Reznik V. M., Griswold W. R. et al. Treatment of steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosis with pulse methylprednisolone and alkylating agents// Pediatr. Nephrol. — 1990. — V. 4. — Р. 303–307.
  12. Ponticelli C., Passerini P. Treatment of the nephrotic syndrome associated with primary glomerulonephritis// Kidney Int. -1994. — V. 46. — Р. 595–604.
  13. Porcellini M. G., Amore A., Gianoglio B., Peruzzi L., Coppo R. Optimization of idiopathic nephrotic syndrome treatment in the pediatric age// Minerva Urol. Nefrol. — 1994. — V.46. — Р. 233–237.

С. В. Бельмер, доктор медицинских наук, профессор
А. В. Малкоч, кандидат медицинских наук
РГМУ, Москва