Рациональная терапия идиопатического анкилозирующего спондилоартрита
15.04.2005
Идиопатический анкилозирующий спондилоартрит (ИАС), или болезнь Бехтерева, является основной нозологической формой серонегативных спондилоартритов. Это заболевание характеризуется хроническим прогрессирующим течением и приводит к анкилозированию илиосакральных и межпозвонковых суставов, обызвествлению спинальных связок и ограничению подвижности позвоночника. При ИАС воспалительный процесс не ограничивается только поражением осевого скелета. Для этого заболевания типичны артриты грудино-реберных, грудино-ключичных и височно-нижнечелюстных суставов и, конечно, артриты периферических суставов, за исключением межфаланговых, пястно- и плюснефаланговых. Но наибольшее значение имеет вовлечение в патологический процесс корневых суставов, и прежде всего тазобедренных. Подобная симптоматика встречается у трети больных и всегда является показателем неблагоприятного прогноза и ранней инвалидизации. Важное место занимает и энтезопатия, определяющая разнообразную клинико-рентгенологическую симптоматику (талалгия, капсулиты тазобедренных суставов, эрозии, остеосклероз, остеофитоз, периостальные наслоения на пяточных костях или костях таза). Синдесмофиты также рассматриваются как проявление генерализованной энтезопатии. Для ИАС характерны и разнообразные системные проявления, в частности аортит, аортальные пороки сердца, серьезные нарушения проводимости, вплоть до полной поперечной блокады, рестриктивная дыхательная недостаточность, вторичный реактивный амилоидоз, IgA-нефропатия, острый передний увеит, арахноидит нижней части спинного мозга с чувствительными и двигательными нарушениями.
Распространенность ИАС колеблется, по данным разных авторов, от 0,1 до 1,4% и даже достигает 2,5% среди взрослого населения эскимосов Аляски. Риск развития этой патологии существенно повышается у носителей HLA-B27. Социальное значение ИАС подчеркивается тем обстоятельством, что эта болезнь начинается в молодом возрасте, а пик заболеваемости приходится на 20–30 лет. Общепринятой является точка зрения, что ИАС чаще встречается и тяжелее протекает у мужчин. Однако при ретроспективном исследовании большой группы пациентов с этим заболеванием оказалось, что многие проявления, включая боль в пояснице и увеит, с одинаковой частотой встречаются как у мужчин, так и у женщин, в то время как периферический артрит чаще диагностируется у лиц женского пола.
Патоморфология ИАС имеет существенные отличия от патоморфологии ревматоидного артрита (РА), что, по-видимому, и определяет особенности ответа больных на лекарственную терапию. Если при РА воспалительный процесс локализуется в синовиальной оболочке, то при ИАС — не столько в синовии, сколько в энтезах и костях, что в равной степени относится и к периферическим суставам, и к позвоночнику, где формирование синдесмофитов можно рассматривать как частный вариант генерализованной энтезопатии. Морфологические изменения при ИАС находят свое отображение в рентгенологической картине. Рентгенография таза и позвоночника, а при необходимости и суставов является облигатным методом исследования и позволяет охарактеризовать объем и степень выраженности патологических стигматов и верифицировать диагноз.
Клиническая картина ИАС характеризуется выраженной гетерогенностью. Возможны случаи с изолированным поражением позвоночника (центральная форма), с одновременным поражением позвоночника и корневых (ризомелическая форма) или периферических суставов. Воспалительный процесс в позвоночнике проявляется двусторонним сакроилеитом, оссификацией связок позвоночника и/или наружных отделов фиброзного кольца с формированием единичных или множественных синдесмофитов, эрозированием передних углов позвонков и изменением их формы, деструкцией дисков и их оссификацией, вовлечением межпозвонковых и реберно-позвонковых суставов. Однако во всех случаях наблюдается прогрессирующее поражение осевого скелета с нарастающим ограничением подвижности позвоночника и его деформацией. При поражении тазобедренных суставов отмечается особенно неблагоприятный прогноз с ранней и стойкой инвалидизацией больных, а часто и с необходимостью проведения эндопротезирования пораженного сустава. В целом для тяжелых случаев ИАС характерно столь же низкое качество жизни, как и при тяжелых случаях ревматоидного артрита. По данным M. M. Ward (1999), снижение качества жизни объясняется выраженной скованностью, наблюдающейся при этом заболевании у 90% пациентов, болью (83%), повышенной утомляемостью (62%), плохим сном (54%), тревогой за будущее (50%) и побочными явлениями от проводимой медикаментозной терапии (41%).
О тяжести ИАС можно судить и на основании того, какой процент больных имеет стойкую потерю трудоспособности. При детальном проспективном изучении анамнеза 100 больных выяснилось, что стойкая потеря трудоспособности в среднем наступает спустя 15,6 лет от начала болезни. Инвалидность при этом заболевании ассоциируется с низким уровнем образования, полной оссификацией позвоночника, острым передним увеитом, женским полом и наличием сопутствующих заболеваний. Относительный риск летальных исходов при ИАС выше по сравнению с общей популяцией на 50%, причем превосходит в 4 раза риск смерти от желудочно-кишечных осложнений, в 2 раза — от несчастных случаев, в 2 раза — от суицида, в 2 раза — от цереброваскулярной недостаточности и в 1,4 раза — от циркуляторных нарушений. Предикторы тяжелого течения ИАС включают большое число клинико-рентгенологических, лабораторных и генетических факторов, что следует учитывать при определении терапевтической тактики в отношении этого заболевания. При их наличии медикаментозная терапия должна быть особенно активной, кроме того, ее следует начинать как можно раньше, так как темпы прогрессирования ИАС наиболее высоки в первые годы болезни.
Факторы риска тяжелого течения ИАС:
- мужской пол;
- развитие болезни в раннем возрасте (до 19 лет);
- ограничение подвижности позвоночника в первые 2 года болезни;
- олигоартрит;
- артрит тазобедренных суставов в дебюте заболевания;
- сочетание периферического артрита и энтезитов в дебюте заболевания;
- высокие значения СОЭ и СРБ в течение многих месяцев;
- низкая эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов;
- HLA-B27;
- семейная агрегация заболеваний из группы серонегативных спондилоартритов.
Основными принципами терапии АС являются ее индивидуализация, этапность и комплексный подход с воздействием на различные параметры патологического процесса. Она должна быть направлена на купирование боли и подавление воспаления (симптом-модифицирующая терапия), профилактику прогрессирования структурных изменений или существенное снижение темпов их развития (болезнь-модифицирующая терапия), а также восстановление функции опорно-двигательного аппарата, что и предусматривается широким диапазоном реабилитационных мероприятий. Объем и содержание терапии в каждом конкретном случае определяются клинической формой заболевания, степенью активности воспалительного процесса, наличием и выраженностью системных проявлений, функциональной способностью суставов и позвоночника (таблица).
Этиотропная терапия при ИАС не проводится. Активно обсуждается роль условно патогенной кишечной инфекции в качестве триггерного фактора этого заболевания, но пока она не доказана, а назначение антибиотиков на любом этапе развития ИАС, включая дебют заболевания, не дает положительного эффекта. Основой лечения является использование разнообразных противовоспалительных средств. Применение такой терапии направлено как на подавление воспалительного процесса в позвоночнике, суставах и воспаленных энтезах, так и на замедление темпов прогрессирования заболевания, что, по существу, и составляет основу вторичной профилактики необратимых изменений в опорно-двигательном аппарате.
Симптоматическая терапия ИАС предусматривает в первую очередь применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Эти препараты являются основой медикаментозной терапии и облигатным компонентом комбинированной терапии ИАС. Они быстро снижают интенсивность боли как в периферических суставах, так и в позвоночнике, а также продолжительность и выраженность утренней скованности. Положительный эффект этих препаратов в первые 48 ч их приема рассматривается в качестве одного из диагностических критериев ИАС. Интересно, что если больной не отвечает на терапию НПВП, то вероятность наличия у него ИАС составляет всего 3%. Активное воздействие на два основных проявления этого заболевания, а именно болевой синдром и ригидность, позволяет рассматривать НПВП в качестве препаратов первой линии в лечении ИАС. Однако следует иметь в виду, что они не замедляют темпы прогрессирования структурных изменений, в том числе и у больных, положительно реагирующих на их применение.
Наиболее высокой эффективностью при ИАС обладает фенилбутазон, который позволяет контролировать основные симптомы этого заболевания: боль, припухлость суставов и ригидность. Антивоспалительное действие фенилбутазона наиболее ярко проявляется именно при этом заболевании, что позволяет думать об определенных особенностях, которые имеет воспалительный процесс у больных ИАС. Однако этот препарат используется лишь в исключительных случаях, так как способствует развитию серьезных побочных реакций, прежде всего гематологических цитопений, вплоть до апластической анемии. Высоким терапевтическим потенциалом при этом заболевании обладают и производные индолуксусной кислоты — индометацин и метиндол. Некоторые больные принимают эти препараты на протяжении многих месяцев и даже лет. Производные индола также обладают широким спектром побочных реакций, включая поражение почек, желудочно-кишечную токсичность, задержку жидкости, токсические явления со стороны центральной нервной системы. Многие авторы отмечают, что переносимость этих препаратов у больных с ИАС обычно лучше, чем у пациентов с другими заболеваниями. Другие НПВП (кетопрофен, флурбипрофен, диклофенак, пироксикам, мовалис) также широко применяются для лечения ИАС. В ряде двойных слепых исследований, при сравнительной оценке НПВП с индометацином и фенилбутазоном, было выявлено, что они имеют почти одинаковый терапевтический эффект. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании флурбипрофен (150–200 мг/сут) показал такую же эффективность, как и индометацин (75–100 мг/сут) при подавлении боли и числа воспаленных суставов.
При лечении аэрталом больных ИАС удается добиться лучшего соотношения индекса эффективность/безопасность, при том что антивоспалительное его действие эквивалентно стандартным НПВП. В мультицентровом двойном слепом параллельном исследовании аэртала 100 мг и индометацина 100 мг, проведенного Batle-Gauda и соавт. (1996), было показано, что оба препарата активно воздействуют на такие параметры патологического процесса, как боль, утренняя скованность, подвижность в поясничном отделе позвоночника по модифицированному индексу Шобера, глобальная оценка болезни пациентом и врачом. Достоверных различий оцениваемых показателей в двух группах больных не было выявлено. В то же время аэртал вызывает меньше нежелательных эффектов, чем индометацин и другие «традиционные» НПВП. Так, метаанализ безопасности ацеклофенака, основанный на 13 двойных слепых, рандомизированных исследованиях, в которых приняли участие 3574 больных с остеоартрозом, ревматоидным артритом или с анкилозирующим спондилоартритом, продемонстрировал лучший профиль безопасности по сравнению с классическими НПВП, включая диклофенак, индометацин, напроксен, пироксикам и теноксикам. При лечении ацеклофенаком в 1,38 раза реже встречались нежелательные явления по сравнению с группой больных, лечившихся традиционными НПВП, при этом отмена терапии в связи с его токсичностью также встречалась достоверно реже, чем у больных группы сравнения.
При наличии выраженной ригидности применяют миорелаксанты (мидокалм, баклофен, сирдалуд). Продолжительная и выраженная ригидность являются проявлением высокой активности воспалительного процесса, причем отображает ее в большей степени, чем лабораторные тесты. У больных ИАС наблюдается и рефлекторное напряжение мышц, которое, в свою очередь, еще более способствует ограничению подвижности позвоночника, вызванного прежде всего структурными изменениями. Некоторые авторы рассматривают повышение мышечного тонуса как один из факторов риска быстрого прогрессирования этого заболевания. Миорелаксанты способствуют уменьшению мышечного тонуса и более выраженной ригидности, а это приводит к увеличению амплитуды движений в позвоночнике и периферических суставах, что и делает их назначение целесообразным.
К симптом-модифицирующей терапии относятся и глюкокортикостероиды (ГКС). Гормональная терапия имеет свои особенности при ИАС. Повседневный опыт позволяет констатировать, что системная ГКС-терапия при этом заболевании менее эффективна по сравнению, например, с РА. Это можно объяснить незначительной выраженностью воспалительного процесса в периферических суставах и суставах позвоночника либо полным отсутствием воспалительного процесса и в то же время преобладанием у некоторых больных многочисленных энтезитов. Нередко имеет место диссонанс между его клинической и лабораторной активностью, чем и обусловлено мнение некоторых авторов о нецелесообразности выделения степени активности при ИАС. Особенности ответа организма на ГКС у больных ИАС определяются также небольшим участием гуморального звена иммунитета в развитии и прогрессировании этого заболевания.
И все же при ИАС приходится прибегать как к локальной, так и к системной терапии ГКС. Хороший эффект дает локальное (внутрисуставно или периартикулярно) применение пролонгированных ГКС. Их назначение обосновано при ограниченном числе пораженных суставов, высокой местной активности, упорном, рефрактерном к другим видам терапии синовите. Системное применение ГКС обосновано у больных с ярко выраженными экссудативными явлениями в суставах, полиартикулярном характере поражения, упорном коксите, длительном персистировании высоких концентраций острофазовых белков, максимальной активности воспалительного процесса на протяжении трех и более последующих месяцев, а также у больных с серьезными и множественными системными проявлениями. Доза преднизолона обычно составляет 5–10 мг/сут, иногда ее увеличивают, но не более чем до 15–20 мг/сут.
В некоторых случаях, при максимальной активности воспалительного процесса и торпидности к другим видам медикаментозного лечения, приходится прибегать к пульс-терапии высокими дозами метипреда, которую проводят, руководствуясь теми же принципами, что и при РА. Однако эффект от пульс-терапии оказывается не столь разительным. Возможно, это связано с отсутствием генерализованного васкулита, присущего РА. Во всяком случае, при ИАС нет показаний к применению мегадоз циклофосфана, имеющего тропность к эндотелию сосудов.
Показания к системному применению глюкокортикостероидов при ИАС:
- яркий периферический полиартрит с выраженной функциональной недостаточностью суставов;
- упорный коксит;
- максимальная активность воспалительного процесса длительностью 3 и более мес, резистентная к другим видам терапии;
- высокие значения реактантов острой фазы на протяжении 3 и более мес;
- наличие системных проявлений (аортит с симптомокомплексом стенокардии, формирование пороков сердца, нарушение сердечной проводимости II и III степени, болезнь Берже, синдром «конского хвоста»).
Болезнь-модифицирующая терапия (БМТ) при ИАС менее детально разработана, чем при хронических воспалительных заболеваниях суставов. Такая терапия в первую очередь показана больным АС с умеренной и высокой воспалительной активностью, рефрактерностью к НПВП и кортикостероидам или серьезными нежелательными явлениями на эти препараты, а также пациентам с предикторами дальнейшего неблагоприятного течения заболевания. Но по существу она должна проводиться у всех больных с целью предотвращения прогрессирования структурных изменений в суставах и позвоночнике или снижения темпов такого прогрессирования. Важным аспектом БМТ ИАС является ее как можно более раннее назначение, так как известно, что формирование синдесмофитов и анкилозов межпозвонковых и реберно-позвонковых суставов особенно активно происходит в первые годы болезни.
Спектр препаратов для проведения БМТ у больных ИАС ограничен. Хинолиновые производные, Д-пеницилламин или соли золота не применяются из-за их неэффективности. Это же в равной степени касается азатиоприна. J. Brandt и соавт. (2000) продемонстрировали в двойном слепом исследовании его низкую терапевтическую активность и высокую токсичность, которая явилась поводом к прерыванию лечения у 68% больных.
В качестве базисного препарата наиболее широко используется сульфасалазин, который с 1984 г. применяется для лечения ИАС. По химическому строению он является азосоединением сульфапиридина (сульфидина) с салициловой кислотой. Антивоспалительные его свойства обусловлены именно сульфапиридином. Механизм действия сульфасалазина не совсем ясен. Предполагают, что он обладает умеренным антипролиферативным и иммуносупрессивным действием. В частности, он является антагонистом фолиевой кислоты, подавляет синтез фактора некроза опухоли-a (ФНО-a) посредством индукции апоптоза макрофагов, ингибирует ядерный фактор транскрипции B, который регулирует транскрипцию генов многих медиаторов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении.
Эффективность и переносимость сульфасалазина изучена в ходе многочисленных двойных слепых исследований. Метаанализ пяти контролированных рандомизированных исследований, предусматривавших назначение сульфасалазина по 2,0–3,0 г/сут на протяжении от 3 или 6 мес, показал, что этот препарат способствует уменьшению длительности утренней скованности на 28,2%, а также ее выраженности (30,6%), боли в позвоночнике (26,7%), а у некоторых больных — и увеличению подвижности позвоночника. В то же время снижение лабораторных показателей активности воспаления (СОЭ и содержание IgA) оказалось недостоверным [11]. В более позднем мультицентровом двойном слепом плацебоконтролированном исследовании M. Dougados и соавт. (1995) проанализировали эффективность сульфасалазина у 381 больных серонегативными спондилоартритами, среди которых было 134 — с ИАС. Пациенты принимали сульфасалазин в течение 6 мес по 3,0 г/сут. В результате исследования было выявлено достоверное уменьшение глобальной активности болезни (по оценке врача и пациента), СОЭ. Динамика интенсивности боли и утренней скованности оказалась незначительной. Побочные явления, повлекшие за собой прекращение терапии, отмечались у 16% больных, принимающих сульфасалазин, и у 5% — плацебо.
Недавно группа исследователей во главе с L. J. Clegg опубликовала результаты анализа контролированного 36-недельного исследования по изучению эффективности сульфасалазина у 619 больных серонегативными спондилоартритами, включая 264 — с ИАС. Проведенный анализ позволил выявить, что сульфасалазин эффективен в отношении симптоматики периферического артрита и малоэффективен, когда речь идет о воспалительном процессе в позвоночнике. Из этого следует, что сульфасалазин должен применяться только при периферической или ризомелической форме ИАС, но не используется при изолированном поражении осевого скелета.
В повседневной практике сульфасалазин применяют в нарастающей дозе. Обычно начинают с 500 мг/сут, еженедельно прибавляя по 500 мг. Лечебная доза препарата составляет 2,0 г/сут. Действие препарата начинается спустя 6–8 нед, а наибольшая эффективность достигается спустя 12–16 нед. О рефрактерности к препарату можно говорить только к концу 4–6 мес непрерывного его приема. При неэффективности дозы 2,0 г/сут целесообразно перевести больного на дозу 3,0 г/сут. Сульфасалазин способствует развитию многообразных нежелательных явлений, хотя в целом его переносимость признана удовлетворительной. Побочные реакции включают прежде всего желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, потеря аппетита, боли в верхней половине живота). Гиперчувствительность на сульфасалазин встречается редко, но характеризуется серьезными последствиями и проявляется эпидермальным некролизом (синдромом Стивенса–Джонсона), гепатотоксичностью, гематологическими цитопениями, мегалобластной анемией. В некоторых случаях развивается олигоспермия.
В литературе представлены лишь единичные работы по изучению эффективности метотрексата при ИАС, при этом проводились в основном открытые испытания на небольшом клиническом материале. Назначение этого препарата больным, рефрактерным к НПВП, на протяжении года в дозе 12,5 мг/нед привело к уменьшению болей в суставах и их припухлости, снижению СОЭ на 25% и снижению суточной потребности в НПВП на 50% по сравнению с исходным уровнем. В другом исследовании получен хороший эффект от лечения метотрексатом при его назначении по 7,5 мг/нед в течение 3 лет. Такая терапия привела к восстановлению функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата, существенному снижению СОЭ и СРБ. Однако значение метотрексата в комплексной терапии ИАС пока до конца не установлено. Необходимо проведение дальнейших хорошо контролированных исследований для определения оптимальных доз метотрексата и целесообразности его применения как в качестве монотерапии, так и в комбинации с сульфасалазином, а также изучения эффективности и переносимости высоких доз метотрексата как составной части интенсивной терапии тяжелого ИАС.
При ИАС в последнее время стали применять бисфосфонаты, которые обладают антивоспалительным потенциалом. Не исключается, что они преимущественно действуют на костные структуры в местах прикрепления к ним связок, сухожилий и суставных капсул. Эффективность аминобисфосфоната (памидроната) у больных ИАС доказана как в открытых, так и рандомизированных двойных слепых исследованиях. Лечение этим препаратом в дозе 60 мг/мес внутривенно на протяжении 4 мес приводило к достоверному снижению воспалительной активности и улучшению функции суставов и позвоночника (по показателю индекса BASDAI и BASFI), уменьшению числа воспаленных и болезненных суставов на 93,8% и 98,2% соответственно, а также значительному снижению СОЭ.
Настоящим прорывом в лечении ИАС, несомненно, стало применение биологических агентов («biologics») — противовоспалительных препаратов ХХI в. Исследования последних лет расширили имеющиеся представления о патогенезе ИАС с позиций дисбаланса про- и прововоспалительных цитокинов, в котором ФНО-a занимает центральное положение. При этом заболевании повышена концентрация ФНО-a в синовиальной оболочке, воспаленных энтезах и сыворотке крови, при этом наблюдается ее ассоциация с активностью воспалительного процесса. Значения этого цитокина в сыворотке крови коррелируют с индексом активности ИАС (BASDAI).
Проведены многочисленные рандомизированные, плацебоконтролированные исследования по изучению эффективности этанерцепта и инфликсимаба (ремикейда) при ИАС. Анализ этих исследований показал, что эффективность ингибиторов ФНО-a при ИАС выше, чем при РА, причем их можно применять и в качестве монотерапии без комбинации с метотрексатом. В серии работ J. Вraun убедительно показано, что уже на следующий день после введения инфликсимаба в дозе 5 мг/кг наблюдается существенное уменьшение утренней скованности, болей в суставах и позвоночнике вплоть до полного их прекращения. У 53% больных на 12-й нед лечения наблюдается снижение cуммарного индекса активности BASDAI на 53% (по сравнению с 9% в группе плацебо). К 48-й нед половина больных соответствовала 50% снижению критериев АSAS, что расценивается как индукция ремиссии заболевания. Инфликсимаб активно воздействовал на все проявления ИАС, включая положительное влияние на проявления спондилита, артрита, энтезита, острого переднего увеита. Но особенно значимым свойством инфликсимаба является не яркий и быстро наступающий симптом-модифицирующий эффект, а торможение рентгенологического прогрессирования заболевания. Cогласно рекомендациям группы ASAS, анти-ФНО-a терапию рекомендуется проводить больным ИАС с рефрактерностью как минимум к двум НПВП, недостаточным ответом на локальную стероидную терапию и пациентам с периферической формой заболевания, у которых лечение сульфасалазином оказалось неэффективным.
Медикаментозная терапия при всей ее значимости является лишь одним, хотя и основным, компонентом комплексной терапии ИАС. Чрезвычайно важное место принадлежит физическим методам лечения и широкому диапазону реабилитационных мероприятий, направленных на профилактику и коррекцию деформации позвоночника и ограничения подвижности суставов. Лечебной физкультурой должны активно заниматься все пациенты, вне зависимости от клинической формы и воспалительной активности заболевания. Она направлена на восстановление мышечной силы и уменьшение амиотрофий и должна проводится по индивидуальным программам с применением статических и динамических упражнений. Физиотерапевтическое лечение предусматривает фонофорез гидрокортизона на воспаленные периферические и крестцово-подвздошные суставы, лазеромагнитотерапия — на область тазобедренных суставов, ионофорез хлористого лития в нарастающей концентрации (от 5% до 10%) — на позвоночник, диадинамические и синусоидально-динамические токи. Таким больным показаны повторные курсы массажа, а также лечение радоновыми или сероводородными ваннами. Высокой эффективностью обладает рентгенотерапия, но в настоящее время она проводится лишь в небольшом числе медицинских центров из-за индуцирования новообразований.
Хирургические методы лечения показаны прежде всего при тяжелых поражениях тазобедренных суставов, сопровождающихся интенсивными болями или значительным ограничением их подвижности. Артропластика одного или обоих тазобедренных суставов позволяет восстановить трудоспособность больных. К хирургической реабилитации этих больных относится коррекция тяжелых деформаций позвоночника, подвывиха атлантоаксиального сустава, устранение сгибательных контрактур крупных суставов, а также имплантация кардиостимулятора при полной поперечной блокаде или протезирование аортальных клапанов при наличии недостаточности кровообращения, рассматривающейся как проявление аортального порока сердца.
В. В. Бадокин, доктор медицинских наук, профессор РМАПО, Москва