Возможности коррекции сердечно-сосудистого риска при сахарном диабете 2 типа
27.05.2005
Сахарный диабет (СД) 2 типа представляет собой одну из важнейших медико-социальных проблем, что связано как с постоянно увеличивающейся распространенностью, так и с высокой частотой и тяжестью осложнений данного заболевания, ведущих к ранней инвалидизации и преждевременной смерти пациентов.
Высокая распространенность сердечно-сосудистой патологии среди больных СД 2 типа обусловлена сочетанием целого кластера факторов риска атеросклероза, в основе которых лежит инсулинорезистентность: дислипидемии, артериальной гипертензии (АГ), повышенной активности свертывающей системы крови, висцерального ожирения и гипергликемии [18]. В настоящее время нет достоверных данных, подтверждающих ведущую роль гипергликемии в развитии атеросклероза у пациентов с СД 2 типа. Во-первых, у большинства пациентов сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) либо уже присутствуют к моменту выявления СД 2 типа, либо диагностируются вскоре после этого; во-вторых, корреляция между длительностью СД 2 типа и наличием у пациентов ССЗ достаточно низкая. Исследование United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) показало, что улучшение компенсации углеводного обмена достоверно снижает риск развития микроваскулярных, но не макроваскулярных осложнений СД 2 типа [28], такие же данные были получены в Kumamoto Study. Таким образом, стратегия профилактики ССЗ у пациентов с СД 2 типа наряду с достижением нормогликемии должна быть направлена на коррекцию доказанных факторов риска: дислипидемии, АГ, повышенной активности свертывающей системы крови.
Гиполипидемическая терапия
Основными характеристиками дислипидемии при СД 2 типа являются повышение уровня триглицеридов (ТГ) в составе липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП). Концентрация ХС ЛПНП у больных диабетом практически не отличается от таковой у лиц без данного заболевания, однако у пациентов с СД 2 типа преобладает фракция мелких плотных ЛПНП, обладающих повышенной атерогенностью вследствие высокой способности к окислению. Эти количественные изменения липидного спектра могут встречаться изолированно, но чаще они сочетаются и носят название липидной триады или атерогенной дислипидемии. Изменение любого показателя липидного спектра ведет к увеличению сердечно-сосудистого риска у пациентов с СД 2 типа, последний значительно возрастает при комбинированной дислипидемии [3]. Анализ результатов многоцентровых рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, включавших группы больных СД 2 типа, позволяет сделать вывод о положительном эффекте применения гиполипидемической терапии в качестве как первичной, так и вторичной профилактики ССЗ у пациентов с СД 2 типа. Так, исследование Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) четко продемонстрировало, что при высоком уровне ХС ЛПНП терапия симвастином ведет к выраженному уменьшению частоты комбинированной конечной точки (инфаркт миокарда + летальный исход, связанный с ИБС) [12, 23]. В работе Cholesterol and Recurrent Events Study (CARE) и Long-term Intervention of Pravastatin on Ischaemic Disease (LIPID), включавшей пациентов с СД и более низкими исходными уровнями ХС ЛПНП, также было показано снижение на фоне терапии ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) событий, связанных с ИБС [11, 26]. Единственным на сегодняшний день исследованием, посвященным первичной профилактике ИБС при применении гиполипидемической терапии, является Heart Protection Study (HPS). HPS показало достоверное снижение частоты коронарных событий при лечении симвастатином. Необходимо уточнить, что в HPS 67% больных СД не имели в анамнезе ИБС, и именно у этой группы больных СД преимущества терапии были существенно более выраженными, чем у больных СД с ИБС в анамнезе. Более того, преимущества терапии больше проявлялись в плане снижения частоты нефатального инфаркта миокарда, чем в отношении летального исхода, связанного с ИБС [14].
Скрининг на наличие дислипидемии. Американская диабетическая ассоциация (АДА) рекомендует проведение скрининга на наличие дислипидемии, включающего исследование уровня общего холестерина, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ в момент установления диагноза СД 2 типа. При отсутствии дислипидемии повторный скрининг следует проводить ежегодно. У пациентов, которые остаются в группе низкого риска развития ССЗ, повторное исследование липидного спектра может проводиться 1 раз в два года [15].
Цели лечения. Согласно рекомендациям АДА, основной целью лечения дислипидемии при СД 2 типа является снижение уровня ХС ЛПНП < 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) [3]. ХС ЛПНП был выбран в качестве основного параметра липидного спектра в связи с тем, что, как уже обсуждалось выше, по данным крупномасштабных проспективных исследований, именно снижение уровня ХС ЛПНП ассоциировано с достоверным уменьшением числа сердечно-сосудистых событий и смертности от них. Для ХС ЛПВП рекомендованы целевые значения > 45 мг/дл (1,15 ммоль/л), причем для женщин этот показатель может составлять даже > 55 мг/дл (1,42 ммоль/л) с учетом того, что женщины имеют более высокий уровень ХС ЛПВП, чем мужчины. Для ТГ желательный уровень > 150 мг/дл (1,7 ммоль/л) [3].
Немедикаментозная терапия. Изменение образа жизни, включающее отказ от курения и расширение физической активности в сочетании с модификацией питания, является неотъемлемой частью лечения дислипидемии при СД 2 типа [4, 5]. Однако доказано, что у пациентов с ИБС диетотерапия со значительным ограничением содержания жиров в рационе приводит к снижению уровня ХС ЛПНП лишь на 15–25 мг/дл (0,4–0,65 ммоль/л). В связи с этим АДА рекомендует назначать пациентам с СД 2 типа только немедикаментозную терапию при уровне ХС ЛПНП 100–129 мг/дл (2,6–3,3 ммоль/л) и отсутствии ССЗ. Терапия назначается сроком на 3–6 мес с повторным исследованием липидного спектра каждые 6 нед и окончательным решением вопроса о назначении медикаментозной гиполипидемической терапии. При уровне ХС ЛПНП ≥ 130 мг/дл (3,3 ммоль/л) у больных СД 2 типа без ССЗ немедикаментозная терапия назначается одновременно с медикаментозной. Такая же тактика рекомендована АДА при уровне ХС ЛПНП > 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) у пациентов с СД 2 типа и наличием ССЗ [3].
Медикаментозная терапия
В настоящее время существуют 4 группы препаратов, оказывающих влияние на липидный спектр: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, или статины; производные фиброевой кислоты (фибраты); никотиновая кислота и ее производные, а также секвестранты желчных кислот. Вышеуказанные группы различаются по химическому строению, механизму действия и, соответственно, оказывают влияние на различные составляющие липидного спектра.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Первым препаратом из группы статинов, вошедшим в клиническую практику в 1980-х гг., был ловастатин, однако уже к концу 1990-х гг. спектр используемых для этой цели лекарственных средств расширился до шести: ловастатин, флувастатин, правастатин, симвастатин, аторвастатин и церивастатин (последний в 2001 г. снят с производства). Недавно началось активное внедрение в широкую практику нового препарата — розувастатина.
Механизм действия данной группы препаратов заключается в обратимом ингибировании ГМГ-КоА-редуктазы — ключевого фермента синтеза холестерина de novo в клетках печени. Уменьшение образования внутриклеточного холестерина ведет к активации на поверхности гепатоцитов апо-В/Е-рецепторов, что, в свою очередь, приводит к увеличению захвата липопротеинов, содержащих апо-В и апо-Е белки (к таковым относятся ЛПНП, ЛПОНП, ЛППП и ремнантные частицы), и соответственно уменьшению их содержания в крови. Поскольку ЛПОНП содержат апо-Е белок, помимо уменьшения синтеза холестерина и циркулирующих ЛПНП в результате терапии статинами отмечается умеренное снижение в крови уровня ТГ [2]. Таким образом, статины являются препаратами выбора для снижения уровня ХС ЛПНП, а также для лечения комбинированной дислипидемии. Помимо влияния на липидный спектр, описаны плеотропные антиатерогенные эффекты статинов, не зависящие от основного механизма действия: влияние на эндотелий (сохранение/восстановление барьерной функции эндотелия; сосудорасширяющий эффект за счет увеличения синтеза NO-синтазы), антитромботический эффект (снижение агрегации тромбоцитов и увеличение фибринолиза), противовоспалительное действие, уменьшение пролиферации гладкомышечных клеток, стабилизация липидного ядра и фиброзной капсулы атеросклеротической бляшки [1].
Эффективность статинов носит дозозависимый эффект [10]. Максимальный эффект фиксированной дозы препарата развивается через 4–8 нед, что следует учитывать при решении вопроса о необходимости увеличения дозы. При достижении целевых значений ХС ЛПНП рекомендуется проводить исследование липидного спектра ежеквартально в течение первых 6 мес терапии и каждые 6–12 мес в дальнейшем.
Переносимость терапии статинами, по данным многочисленных исследований, достаточно высока. Наиболее частым побочным эффектом являются гастроинтестинальные нарушения (запор, метеоризм, реже тошнота, диспепсия), головная боль, головокружение, астения, бессонница [10, 11, 14, 23, 26, 27]. Противопоказаниями к назначению статинов являются: беременность и кормление грудью; острое или хроническое заболевание печени в стадии обострения персистирующее повышение уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ) — более чем в 3 раза выше верхней границы нормы; злоупотребление алкоголем, патология мышц, исходный уровень креатинфосфокиназы (КФК), более чем в 4 раза превышающий верхнюю границу нормы. Увеличение уровня трансаминаз в процессе лечения отмечается у 0,5–2% пациентов, причем только при назначении препаратов в больших дозах [2]. Данный эффект носит четкий дозозависимый характер и исчезает при уменьшении дозы препарата или прекращении его приема [16]. Исследование уровня АЛТ и АСТ в период подбора дозы рекомендуется проводить не реже 1 раза в месяц, далее при фиксированной дозе 1 раз в 3 мес. При повышении уровня трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы целесообразно снижение дозы препарата.
Из возможных неблагоприятных последствий терапии статинами наибольшего внимания заслуживают развитие миалгии (боль в мышцах без увеличения уровня КФК), миозита/миопатии (неприятные ощущения или боль в мышцах в сочетании с увеличением уровня КФК более чем в 10 раз выше верхней границы нормы), рабдомиолиза (боль в мышцах, увеличение КФК более чем в 10 раз выше верхней границы нормы, миоглобинурия, развитие острой почечной недостаточности). Вероятность развития миалгии при приеме различных статинов варьирует, но не превышает 5% [2, 10, 14]. Частота развития миопатии не превышает 1%. Развитие миозита является показанием к снижению дозы или прекращению терапии. Также при терапии статинами возможно повышение уровня КФК при отсутствии болевых ощущений в мышцах и других жалоб. Данное повышение носит неспецифический характер, проходит самостоятельно и не требует прекращения терапии. Исследование уровня КФК целесообразно проводить через 4–6 нед после начала терапии, а в дальнейшем — не реже 1 раза в 3 мес в период подбора дозы; далее при фиксированной дозе препарата, отсутствии клинической симптоматики и повышения уровня КФК в анамнезе рекомендуется исследование КФК 1 раз в 6 мес.
Производные фиброевой кислоты (фибраты). Первым препаратом этой группы стал клофибрат, вошедший в клиническую практику в 1962 г. В настоящее время данный класс лекарственных средств включает представителей II и III поколения препаратов: безафибрат, ципрофибрат, гемфиброзил, фенофибрат.
Механизм действия фибратов можно объяснить стимуляцией активируемых пролифератором пероксисом α-рецепторов клеточного ядра (PPAR-α). Активированные РРАR-a связывают в определенной последовательности ДНК на промоутере генов-мишеней, что приводит к модулированию экспрессии генов ключевых белков, участвующих в метаболизме липопротеинов [44, 45]. Фибраты снижают уровень ТГ и ЛПОНП на 20–50% и повышают уровень ЛПВП на 10–20%. Также фибраты снижают на 5–20% уровень ЛПНП, однако это происходит лишь при нормальных или близких к таковым уровнях ТГ и ЛПОНП. В условиях гипертриглицеридемии может иметь место повышение ЛПНП, связанное с усилением катаболизма богатых ТГ частиц и повышением синтеза ЛПНП. Однако фибраты меняют качественный состав — ЛПНП путем уменьшения соотношения мелких плотных частиц ЛПНП и крупных частиц ЛПНП. Последние лучше распознаются апо-В/Е-рецепторами в гепатоцитах и клетках периферических тканей. Катаболизм ЛПНП по этому механизму считается менее атерогенным и способствует снижению коронарного риска [30–34].
Кроме антиатерогенных воздействий, связанных с модификацией липидного профиля, производные фиброевой кислоты обладают также плеотропными эффектами, не имеющими отношения к их гиполипидемическому действию: влияние на состояние системы гемостаза, на процессы воспаления, улучшение эндотелийзависимой вазодилатации.
Учитывая влияние фибратов на показатели липидного профиля, терапия фибратами эффективна при дислипидемии с низким уровнем ЛПВП и/или повышенным уровнем ТГ.
Производные фиброевой кислоты обычно назначаются сразу в полной терапевтической дозе, за исключением комбинированной терапии со статинами или при наличии у пациента нарушения функции почек. Доступные в настоящий момент фибраты приведены в таблице.
|
| Таблица. Режим дозирования фибратов |
Наиболее часто встречающимися побочными эффектами являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (5%): тошнота, диарея, анорексия, чувство тяжести в эпигастрии, метеоризм, боли в животе [31, 40, 43]. Также может иметь место транзиторное увеличение уровня АЛТ, АСТ, КФК [31, 40, 43]. Другие побочные эффекты включают миалгию, миопатию/миозит и отдельные случаи рабдомиолиза [41]. Миопатия/миозит развиваются обычно в пределах 2 мес после начала лечения [32, 39, 41]. Вероятность возникновения миозита возрастает при нарушении функции почек или одновременном назначении статинов. Отмечены случаи рабдомиолиза при комбинированной терапии ловастатином и гемфиброзилом, а также церивастатином и гемфиброзилом. Повышенный риск миозита и рабдомиолиза при использовании комбинации статинов с фибратами связывают с тем фактом, что препараты обоих классов метаболизируются через систему цитохрома Р 450 3А4 [42]. Приблизительно у 5% больных наблюдаются головная боль, системное головокружение, слабость, нарушения сна, тревога, у 2% — возможно появление кожной аллергической сыпи [38–40]. Также фибраты могут существенно повысить уровни креатинина и мочевины в сыворотке [35–37]. Данный эффект отмечается через 6 нед после начала терапии, в дальнейшем уровень креатинина не увеличивается или возрастает незначительно. После отмены фибратов функция почек у большинства пациентов возвращается к исходной. Больным с уже имеющимся нарушением функции почек и пациентам, перенесшим пересадку почки, фибраты следует назначать с большой осторожностью [36]. Терапия фибратами абсолютно противопоказана при тяжелой недостаточности функции почек и печени, желчнокаменной болезни, беременности и лактации [34, 38, 41]. В случае назначения фибратов контроль за уровнем КФК, АЛТ и АСТ следует проводить с периодичностью, обсуждавшейся выше для применения статинов.
Секвестранты желчных кислот. Механизм действия данной группы препаратов обусловлен связыванием с желчными кислотами в просвете кишечника и препятствием их обратному всасыванию, что приводит к снижению ХС ЛПНП. Однако секвестранты желчных кислот повышают уровень ТГ, в связи с чем не рекомендовано их использование при уровне ТГ > 3 ммоль/л. Побочными эффектами являются высокая частота развития гастроинтестинальных нарушений, а также нарушение всасывания других препаратов. Секвестранты желчных кислот могут использоваться в качестве препаратов 2-го ряда при повышении уровня ХС ЛПНП.
Никотиновая кислота и ее производные. Никотиновая кислота и ее производные являются наиболее эффективными препаратами для повышения уровня ХС ЛПВП, они также снижают уровень ТГ и ХС ЛПНП. Однако в связи с отрицательным влиянием на углеводный обмен вследствие повышения инсулинорезистентности эти препараты не могут использоваться в качестве терапии 1-го ряда у пациентов с СД 2 типа. Кроме того, применение данных средств ведет к усугублению гиперурикемии. Они также могут провоцировать обострение язвенной болезни и вызывать нарушение функции печени. Учитывая вышесказанное, никотиновая кислота и ее производные используются в качестве препаратов 2-го ряда у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, а доза препарата обычно не превышает 1 г в сут. Данные средства могут применяться в комбинации со статинами или фибратами под контролем КФК, АЛТ, АСТ.
Антигипертензивная терапия
По данным литературы, более 70–80% пациентов с СД 2 типа имеют АГ. Как уже отмечалось ранее, в основе развития АГ лежит гиперинсулинемия (ГИ), развивающаяся в ответ на инсулинорезистентность.
UKPDS показало, что снижение систолического АД на 10 мм рт. ст. и диастолического АД на 5 мм рт. ст. ведет к уменьшению риска развития острого нарушения мозгового кровообращения на 44%, сердечной недостаточности — на 56% [9]. Необходимость жесткого контроля АД у пациентов с СД 2 типа была подтверждена в исследованиях Systolic Hypertension in Europe Study (SYST-EUR), Heart Outcomes Prevention Evaluation Study (HOPE), Hypertension Optimal Treatment Study (HOT) [6–8].
Согласно рекомендациям Объединенного национального комитета VII, у пациентов с СД 2 типа без осложнений целевой уровень систолического АД должен составлять < 130 мм рт. ст., диастолического АД < 80 мм рт. ст. При наличии у пациента диабетической нефропатии на стадии протеинурии или хронической почечной недостаточности допустим целевой уровень систолического АД < 120 мм рт. ст., диастолического АД < 75 мм рт. ст. [47, 48].
Немедикаментозная терапия. Всем пациентам с АГ рекомендовано уменьшение употребления соли (< 3 г/сут), а также повышение физической активности и уменьшение калоража суточного рациона для снижения веса (при индексе массы тела < 25 кг/м2).
Медикаментозная терапия. В настоящее время существуют 7 основных групп препаратов, обладающих антигипертензивным действием [46, 47].
По данным многочисленных проспективных исследований, у больных СД 2 типа при наличии АГ, диабетической нефропатии и/или ССЗ, препаратами 1-го ряда являются ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, фозиноприл, периндоприл, трандолаприл), не только снижающие риск возникновения макроваскулярных катастроф, но и обладающие нефропротективным эффектом. Сходным с ингибиторами АПФ кардиопротективным и нефропротективным эффектом обладают антагонисты кальция недигидропиридинового ряда (нифедипин, фелодипин, амлодипин, лацидипин, верапамил, дилтиазем). β-адреноблокаторы (пропранолол, окспренолол, надолол, атенолол, метопролол, карведилол, небиволол) и диуретики (гидрохлортиазид, фуросемид, индапамид, верошпирон, альдактон), как и ингибиторы АПФ, а также антагонисты кальция снижают риск развития макроваскулярных осложнений, однако их нефропротективный эффект в несколько раз ниже [47].
Выбор антигипертензивной терапии у пациентов с СД 2 типа зависит от исходного уровня АД, наличия диабетической нефропатии и/или макроваскулярных осложнений. Так, при умеренной АГ терапию начинают с ингибиторов АПФ, постепенно наращивая дозу до достижения целевого уровня АД. При неэффективности монотерапии ингибиторы АПФ комбинируют с диуретиками (петлевыми — при наличии у пациента ХПН, тиазидными или тиазидоподобными — при ее отсутствии).
В дальнейшем, если целевого уровня АД по-прежнему не удается достичь, к терапии добавляют антагонисты кальция (недигидропиридины), комбинация которых с ингибиторами АПФ обладает мощнейшим кардио- и нефропротективным эффектом. Добавление селективных β-адреноблокаторов показано пациентам с тахикардией, ИБС, при наличии острого инфаркта миокарда (ОИМ) в анамнезе [46].
Дезагрегационная терапия
СД 2 типа характеризуется повышением активности свертывающей и снижением активности фибринолитической системы крови, что проявляется в увеличении способности тромбоцитов к агрегации, повышении уровня фактора Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена 1 и фибриногена, снижении уровня антитромбина III [22]. Данные изменения увеличивают риск возникновения тромбоза и макрососудистых катастроф — ОИМ и острого нарушения мозгового кровообращения.
Ацетилсалициловая кислота (АСК) является наиболее изученным и широко применяемым в клинической практике дезагрегантом, основной механизм действия которого направлен на снижение активации и агрегации тромбоцитов. Кроме того, АСК обладает противовоспалительными свойствами, ингибируя образование провоспалительных простагландинов, и тем самым, возможно, способствует снижению активности атеросклеротического воспаления [42]. Назначение АСК пациентам с СД 2 типа в Physician’s Health Study привело к тому, что развитие ОИМ в данной группе больных отмечалось в 2,5 раза реже, чем в группе пациентов, не получавших аспирин (4% против 10,1%) [49].
АДА рекомендует назначение больным с СД 2 типа кишечнорастворимой формы АСК в дозе от 81 до 325 мг/сут. Противопоказаниями к назначению АСК являются аллергические реакции на препарат, тенденция к кровотечениям, недавнее желудочно-кишечное кровотечение, заболевания печени в активной фазе, прием антикоагулянтов (наличие ретинопатии противопоказанием к назначению АСК не является!) [29]. Длительный прием АСК может провоцировать возникновение эрозий и язв желудка, что увеличивает риск развития желудочно-кишечных кровотечений. Для профилактики данных состояний у пациентов при длительном приеме АСК созданы препараты АСК (75 и 150 мг) в сочетании с антацидом — гидроксидом магния [49]. Учитывая высокий уровень распространенности ССЗ и смертности от них у пациентов с СД 2 типа, можно с уверенностью говорить, что терапия данного заболевания должна быть комплексной. Целью лечения должно быть не только достижение компенсации углеводного обмена, но и активное выявление и лечение других факторов риска атеросклероза: дислипидемии, АГ, повышения активности свертывающей системы крови.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
И. В. Глинкина
ММА им. И. М. Сеченова, Москва