Рациональная глюкокортикоидная терапия бронхиальной астмы
27.05.2005
Согласно рекомендациям современных руководств по бронхиальной астме (БА), основной группой препаратов, использующихся для превентивного лечения больных БА (за исключением легкой/интермиттирующей формы заболевания), являются ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК) [1–3]. Первый из них — беклометазона дипропионат был внедрен в клиническую практику в 1972 г. и до сих пор находит широкое применение благодаря низкой стоимости и безопасности.
В настоящее время в лечении БА используют еще четыре препарата из группы ИГК: флютиказона пропионат, будесонид, триамцинолона ацетонид, флунизолид.
Несмотря на довольно длительную историю клинического применения глюкокортикоидов (ГК), терапия БА по-прежнему вызывает немало вопросов, в том числе:
- когда и в какой дозе следует назначать ИГК больным БА;
- как долго их принимать;
- как снизить риск развития побочных эффектов ГК-терапии;
- что такое стероидная резистентность (стероидная нечувствительность) и каковы механизмы ее развития?
В настоящем обзоре мы попытаемся провести анализ литературных данных и основных рекомендаций по назначению ГК больным БА.
В начале коротко о том, каковы современные представления о механизмах действия ГК при БА. Доказано, что ГК влияют на иммунные и воспалительные процессы дыхательных путей посредством индукции экспрессии различных генов. ГК также снижают количество и/или активность клеток воспаления (лимфоцитов, макрофагов, тучных клеток, эозинофилов), влияют на сосудистую проницаемость, отек слизистой оболочки, субэпителиальный фиброз, уменьшают продукцию слизи в бронхах, способствуют восстановлению поврежденного эпителия и т. д.
Маловероятно, чтобы при остром приступе БА эффект ГК был связан с супрессией образовавшихся цитокинов и клеток воспаления, инфильтрирующих дыхательные пути, поскольку для проявления таких механизмов действия требуется как минимум 6–72 ч [4, 5]. Скорее всего, высокая терапевтическая эффективность стероидов связана с восстановлением чувствительности β-адренорецепторов дыхательных путей, количество которых снижается в результате приема β2-агонистов и развития самого процесса воспаления [4, 5]. Показано, что однократное введение преднизолона в/в и даже ингалирование беклометазона предотвращает десенситизацию β2-адренорецепторов [5], хотя следует учесть также протективный эффект самих β-агонистов на тучные клетки и плазменную экссудацию сосудов [4, 5].
Комплементарность действия при комбинации ГК и b2-агонистов доказана на экспериментальном («эффект Эйкелберга»: β2-агонисты активируют глюкокортикоидные рецепторы, а стероиды повышают экспрессию гена β2-адренорецептора) [6], а также клиническом уровнях (при приеме комбинированного препарата симбикорта отмечено более быстрое наступление бронходилатации и улучшение шкалы симптомов БА, по сравнению с терапией будесонидом и формотеролом через отдельные ингаляторы) [7].
Показания к назначению ГК при бронхиальной астме
Назначение ГК показано в тех случаях, когда пациент испытывает потребность в ингаляционном β2-агонисте короткого действия один раз в день (Британское руководство по БА) [2] или 3 раза в нед (GINA) [1]. Терапию целесообразнее начинать с высоких доз ИГК, чтобы достичь адекватного контроля над астмой (минимум приступов, снижение тяжести заболевания, достижение нормальных/почти нормальных показателей функции легких с минимумом побочных эффектов лекарственных средств), с последующим снижением их дозы (принцип «step down») [1, 8].
Доказано, что раннее начало лечения ГК более эффективно предотвращает развитие воспалительного процесса и структурных изменений дыхательных путей, особенно у детей [9]. При приеме даже малых доз будесонида (100 мкг 2 раза в сут) у детей заметно улучшались показатели пикфлоуметрии, клиническая симптоматика, снижалась потребность в β-агонистах короткого действия, хотя для предотвращения постнагрузочного бронхоспазма им требовалась более высокая доза ИГК (400 мкг в сут) [9]. По последним данным, флютиказон способен приостанавливать воспалительный процесс, но при этом не влияет на структурные изменения дыхательных путей, т. е. на ремоделирование [10].
Важную роль при тяжелой форме БА играют не только подбор адекватной дозы необходимых антиастматических средств, но и правильное назначение системных ГК.
Назначение ГК per os показано:
- пациентам с частыми неконтролируемыми симптомами и обострениями БА;
- больным с интермиттирующей БА, не контролируемой приемом высоких доз ИГК;
- больным, ранее принимавшим таблетированный ГК, которым для поддержания контроля над астмой или терапии;
- обострения заболевания требуется более высокая доза стероида [2].
Больным БА преднизолон следует назначать из расчета 1–2 мг/кг веса в сут сроком не более 10 дней, с постепенным снижением суточной дозы на фоне приема ИГК [11, 12].
По мнению американских экспертов (EPR-2), пероральный преднизолон в дозе 50 мг целесообразно назначать взрослым больным БА однократно в течение 15 ч: тем самым количество эозинофилов в бронхолегочной лаважной жидкости супрессируется более эффективно, чем при приеме препарата в другие часы (в 8 или 20 ч) [3].
При купировании тяжелого приступа БА доказана эквивалентность терапевтического действия ГК, назначаемых больным в/в и перорально [12–15]. Установлено, кроме того, что различий в изменении ОФВ1 у больных с острым тяжелым приступом БА, которым вводили метилпреднизолон в/в в дозах 60, 160 и 500 мг в сут, не существует; не удалось выявить также влияния на уровень ОФВ1 низких и высоких доз преднизолона (1 и 6 мг/кг веса), вводимых в/в каждые 6 ч больным БА, поступившим в отделение неотложной медицины [13–15].
По данным Nana и соавт. [16], через 1 нед после лечения тяжелых астматиков ингаляционным будесонидом в дозе 1600 мкг 2 раза в день (I группа) и таблетированным преднизолоном 40 мг (II группа) уровень ОФВ1 повысился в обеих группах в одинаковой степени — в среднем на 17%. Однако в группе пациентов, которым ГК назначали перорально, обострения болезни наблюдались в два раза чаще. В то же время лечение больного БА таблетированным преднизолоном обходится в 70 раз дешевле терапии таким современным ИГК, как флютиказон.
Показана эквивалентность терапевтической эффективности 1600 мкг будесонида и 5 мг таблетированного преднизолона у пациентов с БА [17].
Хотя при БА может быть достигнут доза-ответ на лечение ИГК, наращивание дозы стероида, как правило, не приводит к дальнейшему улучшению функции легких [18]. Более того, парадоксальным кажется полученное доказательство равной эффективности высоких и низких доз флютиказона (1000 и 100 мкг в сут) при 8-недельном лечении больных со впервые диагностированной легкой и средней степенью БА [19]. Тяжелая форма БА, как правило, требует применения высоких доз ИГК с самого начала терапии [20, 21].
Недопустимо использование в лечении больных БА депонированных ГК (дексаметазон, кеналог, полькортолон) из-за вызываемой ими выраженной супрессии надпочечниковой функции и невозможности назначения этих препаратов по альтернирующей схеме.
В англоязычной литературе последних лет появился термин «brittle asthma», при которой более выраженный, по сравнению с применением ГК, терапевтический эффект отмечается после подкожного введения таким больным тербуталина [20].
Продолжительность приема ГК
У больных БА такие проявления, как кашель, свистящее и затрудненное дыхание, уменьшаются через несколько дней после приема ИГК [21, 22]; значительное облегчение течения заболевания наблюдается спустя недели [14, 23], но для максимального улучшения бронхиальной гиперреактивности ИГК требуется принимать регулярно на протяжении нескольких месяцев и лет [24, 25].
У большинства пациентов с БА снижение дозы ИГК через несколько месяцев терапии, как правило, не приводит к ухудшению течения заболевания [24–26]. Однако уже спустя несколько недель после полной отмены ИГК могут появиться симптомы неконтролируемой БА [25, 26]. Поскольку улучшение бронхиальной гиперреактивности может быть достигнуто примерно через 6–8 нед после начала приема беклометазона (в суточной дозе 400–2000 мкг), чтобы избежать возникновения побочных эффектов, дозу ИГК в дальнейшем следует снижать [26, 27].
Стероид-резистентность
Стероид-резистентная астма (СРА) — это астма, при которой после 1–2-недельного приема преднизолона в дозе
40 мг в сут объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) не повышается более чем на 15% в ответ на вдыхание β2-агониста [28].
Как правило, СРА страдают пациенты с тяжелой формой заболевания. Этиопатогенез СРА обусловлен различными факторами: снижение количества глюкокортикоидных рецепторов дыхательных путей и/или повышение концентрации альтернативной им формы типа β, изменение супрессии транскрипционных факторов, преобладание относительно резистентных к ГК нейтрофилов в бронхиальном пространстве, резко выраженные структурные изменения дыхательных путей и т. д. [29, 30]. Возможно, играет также роль инфицирование таких больных Chlamidia pneumoniae или вирусами [31].
Прежде чем БА считать стероид-резистентной, следует:
- выяснить, действительно ли больной страдает БА (исследовать функцию легких, определить индекс Тиффно);
- определить коэффициент бронходилатации после вдыхания 200 мкг сальбутамола;
- оценить результаты бронхопровокационного теста метахолином или гистамином;
- оценить правильность вдыхания ингаляционных препаратов, комплаентность (другие факторы);
- оценить данные бронхоскопии (характер пролабирования голосовых связок, уровень эозинофилов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости, данные цитологии, биопсии для уточнения толщины базальной мембраны и исключения эндобронхиальной опухоли);
- оценить эффективность терапии преднизолоном в дозе 0,5 мг/кг веса больного в течение 2 нед с повторным исследованием функции внешнего дыхания, бронхиальной гиперчувствительности и комплаентности;
- исключить другие заболевания (исследование сна по выявлению индекса частоты апноэ и гипопноэ, 24-часовой рН-мониторинг, гипервентиляционный тест, психологическое тестирование и т. д.) [20, 32, 33].
Альтернатива глюкокостероидной терапии
На фоне приема ряда препаратов возможно снижение дозы системных и ингаляционных форм ГК. Не доказан стероидсберегающий эффект кромонов и кетотифена.
Назначение ингаляционных глюкокортикоидов довольно часто (~78%) позволяет уменьшить дозу системных стероидов и даже полностью отменить их прием. Исследование Meijer et al. показало, что высокая доза флютиказона более эффективна в отношении улучшения бронхиальной гиперчувствительности, чем преднизолон, принимаемый перорально [34]. Стероидсберегающий эффект пульмикорта-турбухалера был подтвержден в ходе проведенного нами исследования [35]: у детей, находящихся в отделение интенсивной терапии, более ранний клинический и бронходилатирующий эффект (в течение первых 4 ч) был выявлен в случае использования будесонида в дозе 1600 мкг и тербуталина, по сравнению с группой больных, получавших лечение таблетированным преднизолоном в дозе 2 мг/кг веса и β2-агонистом.
У больных СРА уменьшение дозы или полное прекращение приема пероральных ГК становится возможным также благодаря назначению суспензии пульмикорта, вдыхаемого через небулайзер. Небулизированный пульмикорт — уникальный стероид, влияющий на функциональные показатели легких значительно быстрее других ГК, вводимых парентерально или перорально [35, 36]. В многоцентровом исследовании T. Higgenbottam и соавт. у 23 больных из 43 после 12 нед терапии небулизированным пульмикортом в дозе 2 мг в сут удалось снизить дозу таблетированного преднизолона на 59% от исходной дозы (p < 0,0001), что не сопровождалось ухудшением спирометрических показателей легких [36].
Снижение доз ИГК возможно также при их сочетании с длительно действующими β2-агонистами (формотерол, сальметерол) и теофиллином [7, 37, 38], антилейкотриеновыми препаратами (монтелукаст, зафирлукаст) [39], а кроме того, с некоторыми иммуномодуляторами [40].
Особую осторожность следует соблюдать при переводе тяжелых астматиков с системных ГК на ИГК, особенно если эти пациенты ранее длительно получали пероральный или депонированный стероид. Обострение БА у таких больных, а также стрессовые ситуации (оперативное вмешательство, инфекции, травмы и т. д.) являются показаниями к назначению им повторного курса системных ГК.
Модификаторы лейкотриенов обладают противовоспалительным действием. Доказано отсутствие ингибирующего влияния ГК (в частности, флютиказона и перорального преднизолона) на продукцию лейкотриенов у больных БА [10, 33, 41]. Более выраженное снижение уровня эозинофилов и смягчение симптоматики у астматиков было достигнуто при лечении комбинацией монтелукаста и беклометазона [41]. Считается, что ингибиторы лейкотриенов, в отличие от ГК, способны влиять на мышечную гипертрофию у больных БА.
В ряде случаев у пациентов с тяжелой формой БА ухудшение состояния после полной отмены ГК на фоне приема антилейкотриеновых препаратов может быть связано с наличием у них ранее недиагностированного синдрома Чардж–Стросса.
Клиническую эффективность ингибиторов лейкотриеновой активности при тяжелой форме БА еще предстоит определить.
β2-агонисты пролонгированного действия рекомендуют назначать в сочетании с ИГК больным со средней и тяжелой формами БА, у которых заболевание не поддается контролю низкими дозами стероидов. Чаще всего такой подход оказывается более эффективным, чем повышение (удвоение) дозы ИГК [7, 42]. В исследовании M. Aubier и соавт. лечение больных СРА комбинированным препаратом cеретидом (сальметерол/флютиказон 50/500 мкг) позволило лучше контролировать течение БА, по сравнению с больными, ингалировавшими только флютиказон в дозе 1000 мкг в сут [42].
Теофиллин пролонгированного действия обладает меньшей бронходилатирующей способностью, чем β2-агонисты, но превосходит их по иммуномодулирующему и противовоспалительному действию. Так, у больных с тяжелой формой БА, принимавших высокие дозы ИГК, препараты теофиллина в концентрации ниже терапевтической (< 10 мг/л) значительно улучшают функциональные показатели легких и снижают содержание CD4+, CD8+ клеток в слизистой оболочке бронхов [38]. Показано, что добавление теофиллина к средним дозам будесонида способствует достижению лучшего контроля над астмой, чем удвоение дозы ИГК (до 1600 мкг в сут) [43].
Иммунологический подход к терапии стероидрезистентной БА
В последние годы разработан целый ряд новых препаратов, способных влиять на иммунологические механизмы развития БА. Такой подход к терапии БА включает попытку воздействия на активацию Т-клеток, баланс Th-популяции с целью превенции или ингибирования экспрессии цитокинов, производных Th2-лимфоцитов, и блокирования эффекта этих цитокинов на синтез IgE и активность эозинофилов [40, 44, 45].
Остановимся на некоторых результатах иммунологического подхода к терапии тяжелой формы БА.
Не доказана терапевтическая эффективность некоторых цитокинов, особенно у больных тяжелой формой БА: IFNg, анти-CD4-моноклональных антител и анти-IL-5-моноклональных антител [40, 44]. Эффективность рекомбинантных человеческих анти-IgE-антител — rhuMAb-E25 препарата (xolair, omalizumab) была выше в группе пациентов со средней и тяжелой формами БА, у которых на его фоне удавалось значительно снизить дозу ГК [45]. Интересно отметить, что после анти-IgE-терапии у таких больных не было выявлено улучшения функциональных показателей легких и порога бронхиальной гиперреактивности, несмотря на клинически позитивную динамику течения БА [45].
Лишь один представитель ингибиторов активности Тh2-клеток — суплатаст тозилат — уже прошел клинические испытания в Японии, в том числе у больных СРА [46]. Как селективный Th2-ингибитор, он оказывает супрессирующее действие на уровень IL-4 и IL-5, за счет чего у больных снижается уровень эозинофилов в бронхах и уменьшается бронхиальная гиперчувствительность. В исследовании Tamaoki и соавт. проводилась оценка терапевтической эффективности суплатаста тозилата в дозе 100 мг три раза в сут per os у 85 больных со средней и тяжелой формами БА, принимавших беклометазон в дозе более 1500 мкг в сут [46]. Через 4 нед после приема препарата у таких пациентов удавалось вдвое снизить дозу ИГК и улучшить функциональные показатели легких; отмечено также значительное уменьшение уровней эозинофильного катионного протеина и общего IgE в сыворотке крови.
Возможность снижения дозы пероральных ГК на фоне иммуносупрессирующих препаратов (метотрексат, циклоспорин А, золото) показанa во многих исследованиях, но широкого применения в клинической практике они не нашли из-за высокой токсичности и большого количества побочных явлений [47]. На фоне иммуносупрессантов действительно удается снизить дозу пероральных ГК, однако противовоспалительный эффект этих препаратов не был связан с торможением активности клеток воспаления или изменением бронхиальной гиперреактивности. Прием метотрексата позволяет снизить дозу таблетированного преднизолона у взрослых больных СРА на 35%, а у детей — на 50% по сравнению с плацебо [47], однако для проявления стероидсберегающего эффекта метотрексат следует принимать не менее 3 мес.
Другой иммуносупрессант — тролеандомицин эффективен только в сочетании с метилпреднизолоном (но не преднизолоном), однако он также не влияет на бронхиальную гиперчувствительность у больных БА [47].
Небулизированный лигнокаин, внутривенный иммуноглобулин использовались в лечении больных СРА, однако для доказательства их безопасности и эффективности необходимо проведение дальнейших плацебоконтролируемых исследований [20].
Макролиды стали назначать больным БА после того, как в некоторых исследованиях была подтверждена роль инфицирования Cl. pneumoniae в патогенезе тяжелой формы астмы. Считается, что течение заболевания у таких больных характеризуется плохим ответом на бронходилатирующую терапию и эпизодами тяжелых обострений астмы, несмотря на прием ГК. Hahn и соавт. описали клинические случаи стероидрезистентного течения БА у трех больных в возрасте от 13 до 65 лет, инфицированных Cl. pneumoniae, что подтверждалось серологическими тестами (повышением титра IgM- или IgG-антител к антигенам хламидий) [48]. Включение в терапевтический комплекс макролидов — азитромицина в дозе 1000 мг 1 раз в нед или кларитромицина 500 мг два раза в день в течение 6–16 нед — позволило полностью отменить терапию ГК у этих больных и стабилизировать течение болезни на длительный период.
Генная терапия — трансфер глюкокортикоидных рецепторов эпителиальных клеток — может, по всей вероятности, привести к супрессии транскрипционных факторов, опосредующих экспрессию генов, и тем самым повысить эффективность ГК-терапии [20, 49].
Снижение риска побочных эффектов ГК
Считается, что лечение детей беклометазоном в суточной дозе Ј 400 мкг, а взрослых — в дозе Ј 800 мкг не приводит к возникновению побочных явлений [50–52].
Несомненно, риск развития побочных эффектов системных и ингаляционных форм ГК в значительной степени снижается за счет того, что с самого начала они применяются в невысоких дозах, чего нередко удается достичь, назначая ГК в сочетании с препаратами, обладающими другими механизмами действия (пролонгированные бронходилататоры, ингибиторы лейкотриенов).
Длительное лечение таблетированным преднизолоном сопровождается такими побочными явлениями, как увеличение веса, атрофия кожи, остеопороз, катаракта, адреналовая супрессия, острый психоз.
ГК в ингаляционной форме также могут оказывать системный эффект через прямую абсорбцию из легких (например, флютиказон и будесонид), ротоглотки и желудочно-кишечного тракта (беклометазон). Описаны также случаи развития синдрома Иценко–Кушинга в результате терапии больных БА ИГК [51].
Не следует также забывать о том, что существует непереносимость самих ГК-препаратов: описаны случаи развития у больных БА аллергических реакций после парентерального введения им преднизолона гидрохлорида, дексаметазона фосфата.
Считается, что у больных аспириновой формой БА возможно развитие перекрестной реакции ацетилсалициловой кислоты и гидрокортизона ацетата.
Местные побочные эффекты ИГК — кандидоз ротоглотки, рефлекторный кашель и бронхоспазм — в значительной степени можно уменьшить за счет использования спейсеров, полоскания полости рта после ингаляции, а также уменьшения кратности приема препарата.
Применение ГК в педиатрии
В новом документе Британской торакальной ассоциации для долговременного лечения детей с БА в возрасте до 5 лет рекомендуют использовать сочетание кромогликата натрия и ИГК [2].
Аналогичная рекомендация дана экспертами Национального института заболеваний сердца, легких и крови во втором переработанном проекте по лечению БА [3].
В Российской национальной программе по БА у детей (1997 г.) повторяются рекомендации Третьего международного педиатрического согласительного документа, касающиеся применения «шаговой терапии» по принципу «ступень вверх»: при недостаточном эффекте кромогликата натрия в течение 6 нед детям показано назначение ИГК [53].
Применение ГК у беременных с БА
Пульмикорт-турбухалер (будесонид) является оригинальным препаратом, обладающим присущими только ему важными фармако-клиническими характеристиками. О высокой безопасности профиля препарата свидетельствует тот факт, что Американский колледж аллергии, астмы и иммунологии (ACAAI), а также Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) рекомендуют назначать пульмикорт-турбухалер с целью терапии БА у беременных женщин [54]. По ретроспективным данным шведских авторов, не выявлено тератогенного эффекта препарата у 2438 новорожденных детей, чьи мамы во время беременности принимали различные дозы пульмикорта [55].
Согласно заключению экспертов Национального института заболеваний сердца, легких и крови США, обоснованным считается продолжение использования при беременности и других препаратов (беклометазон, флютиказон, будесонид), если они позволяли эффективно контролировать течение БА до беременности; применение системных или ИГК не является противопоказанием к грудному вскармливанию [Report of the Working Group on Asthma and Pregnancy: Management of Asthma During Pregnancy. National Institutes of Health. 1993].
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
Д. Ш. Мачарадзе, доктор медицинских наук
Детская городская поликлиника № 102, Москва