Аппликационные методы лечения в терапии ювенильных артритов
28.02.2006
В последние годы заболевания суставов, по данным многих авторов, приобретают все большее значение, поражая людей различных возрастных групп и приближаясь по степени распространенности к таким недугам, как гипертоническая и ишемическая болезнь сердца [3]. Этот процесс находит свое отражение в закономерном увеличении доли патологии суставов в детском возрасте, при этом воспалительные болезни суставов выступают на первый план в общей структуре поражений опорно-двигательного аппарата у детей.
Согласно современным представлениям, ювенильные артриты (ЮА) являются гетерогенной группой заболеваний у детей, имеют различную нозологическую принадлежность, а также определенные отличия, касающиеся этиопатогенетических и иммуногенетических механизмов развития. Эти заболевания объединяет тенденция к хроническому, нередко прогрессирующему течению, что оказывает значительное влияние на качество жизни больного ребенка и повышает вероятность его ранней инвалидизации.
Группу ЮА представляют наиболее распространенные в детском возрасте ювенильный хронический артрит (ЮХА), ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА), ювенильный анкилозирующий спондилоартрит (ЮАС), реактивный (РеА) артрит.
Симптомокомплекс артрита включает припухлость, боль, повышение локальной температуры и нарушение функции сустава. Артрит может являться проявлением как достаточно легкого, характеризующегося благоприятным прогнозом заболевания, так и компонентом тяжелого аутоиммунного процесса с системной дезорганизацией соединительно-тканных структур, протекающего с вовлечением жизненно важных органов и систем.
В настоящее время не вызывает сомнений ведущая роль иммунных расстройств в трансформации острого синовиального воспаления в хроническое с развитием ЮХА, ЮРА, ЮАС, а РеА может оказаться лишь этапом их формирования.
Основным проявлением хронических артритов принято считать системное аутоиммунное воспаление синовиальных суставов. В основе его развития лежат протекающие прежде всего в суставной синовиальной мембране клеточные и гуморальные иммунные реакции. Развитие иммунного и воспалительного процессов поддерживают такие медиаторы, как цитокины (фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкин 1 (ИЛ-1)), простагландины, протеолитические ферменты и др. Таким образом, ЮХА, ЮРА, ЮАС являются аутоиммунными самоподдерживающимися процессами, для которых характерно хроническое прогрессирующее течение и постепенное развитие деструкции мягких тканей, хряща и костей [5].
Для купирования воспалительной активности болезни в ревматологии используется целый комплекс препаратов разнонаправленного действия, которые влияют на различные стороны патологического процесса. К ним относятся:
- глюкокортикостероиды;
- лекарственные средства, непосредственно подавляющие воспалительный процесс, осуществляющие "фоновое" воздействие - нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП);
- медикаменты, устраняющие аутоиммунные нарушения и тормозящие суставную деструкцию, так называемые "базисные" средства (цитостатики, циклоспорин А, сульфасалазин и салазопиридазин, препараты золота и др.).
Наличие сложного комплекса аутоиммунных нарушений обусловливает большие сложности, связанные с разработкой рациональных методов лечения ревматических заболеваний. Немаловажную роль играет тот факт, что аутоиммунные заболевания относятся к разряду болезней, имеющих высокий риск лекарственных взаимодействий, а ряд применяемых при этом медикаментозных средств имеют достаточно узкий терапевтический диапазон. У детей решение этих задач еще более осложняется из-за особенностей фармакокинетики, связанных с существенными вариациями в развитии систем метаболизма и экскреции лекарственных веществ [1].
При назначении терапевтического комплекса необходимо понимать, что побочные действия лекарственной терапии не должны быть по своему патологическому воздействию тяжелее самого заболевания.
В связи с этим, исходя из патогенетических механизмов развития заболевания, очень важно назначить пациенту эффективное противовоспалительное лечение с целью достижения максимального попадания лекарственного препарата в очаг воспаления — синовиальную среду сустава и сведения до минимума отрицательного системного воздействия НПВП.
Этим задачам отвечают широко применяемые в детской ревматологической практике сочетанные способы проведения противовоспалительной терапии, направленные на значительное снижение побочных воздействий благодаря использованию различных способов введения лекарственных препаратов, включая локальные методы воздействия. Важным компонентом локального лечения является применение аппликаций с использованием мазей, кремов, спреев, гелей на основе различных лекарственных средств.
Детская клиника Института ревматологии РАМН располагает многолетним опытом использования аппликационных лекарственных средств при лечении заболеваний опорно-двигательного аппарата.
Условно эти лекарственные препараты можно разделить на три группы:
- медикаменты, содержащие НПВП;
- лекарственные средства на основе трав;
- препараты комбинированного действия.
Характеризуя первую группу лекарственных препаратов, следует остановиться на клинической эффективности и переносимости крема долгит (производное пропионовой кислоты бруфен), желе диклоран (производное дифенилуксусной кислоты диклофенак натрия), флексен (дериват 2-арил-пропионовой кислоты кетопрофен).
Исследование этих лекарственных средств проводилось в клинике более чем на 150 пациентах детского возраста, получавших лечение как в стационаре, так и в амбулаторно-поликлиническом отделении.
Препараты применялись при различных формах ЮА — РеА, ЮХА, ЮРА, ЮАС — с разной давностью заболевания и степенью активности патологического процесса.
Показаниями к применению являлись: недостаточный эффект от проводимой ранее терапии и активный суставной синдром. В исследование были включены дети от 1,5 до 16 лет, преобладали пациенты школьного возраста.
Препараты использовались практически на всех периферических суставах, а также в области сакроилеальных сочленений. Средняя продолжительность лечения составляла 14 дней. По условиям исследования, базисная и фоновая терапия не менялись. Строго соблюдалась методика и дозировка лекарственных средств: препараты наносились на пораженный сустав полоской длиной от 1 до 3–4 см (в зависимости от величины сустава) 3 раза в день и втирались легкими движениями до полного впитывания. Эффективность терапии оценивалась по балльной системе и визуальной аналоговой шкале (ВАШ).
Результаты исследования показали, что все препараты обладали достаточно выраженным противовоспалительным действием, положительный эффект от лечения был отмечен у 78–87% пациентов. Вместе с тем имелась определенная избирательность в развитии терапевтических эффектов. Так, флексен оказывал более быстрое и выраженное анальгетическое действие, которое позволяло пациентам в значительной степени улучшить функциональное состояние пораженной конечности в течение первых 2–3 дней, несмотря на то что, по данным клинического осмотра и ультразвукового исследования (УЗИ), регрессия «припухлости» осуществлялась более медленными темпами. Под воздействием терапии флексеном происходило увеличение объема движений в коленных суставах в среднем на 30–38°. Схожие результаты были получены и в результате лечения желе диклоран. При этом крем долгит, несмотря на более медленное развитие терапевтических эффектов (на 6–7-й день), имел более выраженное антиэкссудативное действие и даже у ряда пациентов практически полностью купировал синовит, что позволило избежать внутрисуставных введений лекарственных средств.
Феномен выраженного противоболевого эффекта флексена объясняется наличием двойного анальгетического действия кетопрофенов на периферическом и центральном уровнях, мощным ингибированием брадикинина — одного из главных химических медиаторов боли.
При оценке эффективности препаратов в зависимости от степени активности патологического процесса были выявлены максимально хорошие результаты у детей с невысокими степенями активности (I и II степень). В группе пациентов с высокой активностью преобладали незначительные по эффективности результаты лечения. Подобные закономерности вполне понятны с учетом условий исследования, в период которого фоновая терапия не менялась. В данном случае можно говорить не об отсутствии эффекта от лечения, а о том, что коррекция терапии только аппликационными препаратами была недостаточной.
Интересны, на наш взгляд, результаты, полученные при оценке терапевтического эффекта в зависимости от длительности заболевания. Так, у пациентов с небольшой давностью патологического процесса (до 6–12 мес), частота отличных и хороших результатов лечения составила 91,7%, в то время как при затяжном течении артрита (больше 1 года) этот процент был достоверно ниже — 60,7%, при этом увеличилось количество пациентов с незначительным улучшением и отсутствием эффекта (рис.).
Такой феномен может находить себе объяснение в патогенетических механизмах развития хронического воспаления в синовиальной среде сустава. Так, в результате некупируемого острого воспаления в суставных тканях накапливается большое количество собственных тканевых компонентов, обладающих аутоантигенными свойствами, что способствует развитию хронического прогрессирующего течения болезни, которое, в свою очередь, приводит к нарастающей деструкции мягких тканей, хряща и костной ткани. На этой стадии заболевания исключительно противовоспалительная терапия может не принести ожидаемого эффекта.
Оценка системных влияний препаратов локального действия не выявила в исследуемой группе статистически достоверных сдвигов, свидетельствующих о снижении СОЭ, уменьшении утренней скованности. Однако у ряда больных мы наблюдали и такой эффект от лечения, особенно в тех случаях, когда препарат применялся на трех и более суставах.
Необходимо отметить хорошую переносимость препаратов, применявшихся в указанные сроки. Вместе с тем дальнейшее использование аппликационных лекарственных средств показало, что при постоянном длительном применении мазей и гелей у единичных пациентов развивался умеренно выраженный дерматит, который проходил после отмены препарата.
Таким образом, локальная аппликационная терапия препаратами, содержащими НПВП, оказывала наиболее выраженный терапевтический эффект у пациентов с умеренной активностью патологического процесса и небольшой давностью заболевания при условии соблюдения рекомендованной методики и дозировки лекарственных средств.
Группа профенов, не используемая при системном лечении ревматических заболеваний в детской практике, хорошо проявила себя при локальном применении, следовательно, препараты, содержащие кетопрофен, могут быть рекомендованы в качестве «стартовой» аппликационной терапии при ЮА.
Вторая группа — лекарственные средства на основе трав. Это ревма-гель (растительный препарат, содержащий активные вещества трех растений: рус токсикодендрон, ледум, симфитум) и кармолис жидкость (на основе эфирных масел 10 лекарственных трав — аниса, гвоздики, мускатного ореха, лаванды, мяты индийской, шалфея, тимьяна, эвкалипта, сосны, розмарина).
Применение препаратов этой группы представляет собой давнюю традицию и является отражением современной тенденции, предполагающей использование в медицине лекарств растительного происхождения. Считается, что в отличие от препаратов, полученных в результате химического синтеза, они должны оказывать более мягкое воздействие на организм человека и вызывать меньшее количество осложнений.
Исследование терапевтической переносимости и эффективности ревма-геля и кармолис жидкости осуществлялось в детской клинике Института ревматологии РАМН у 60 пациентов в возрасте от 2,5 до 17 лет с различными формами ЮА.
Лечение фитопрепаратами потребовало более длительных курсов терапии. Так, ревма-гель назначался на 4 нед, препарат наносился на пораженный сустав полоской от 1 до 3 см и втирался до полного всасывания. Курс лечения кармолис жидкостью составил 3 нед, но потребовал более частого применения — по 3–7 мл в зависимости от величины сустава — 4 раза в день.
Препараты использовались при умеренных (I и II) степенях активности патологического процесса.
Ведущим терапевтическим воздействием при применении фитопрепаратов был анальгетический эффект, при этом купирование болевого синдрома происходило достаточно быстро, что особенно характерно для кармолис жидкости. После применения кармолиса пациенты уже через 15–20 мин испытывали значительное облегчение.
Развитие антиэкссудативного действия к концу лечения было достоверным, оно было направлено в основном на нивелирование периартикулярного отека (р < 0,05), однако полного купирования синовита не происходило.
Подобное действие связывают с влиянием эфирных масел и ментола, входящих в состав этого препарата, на чувствительные нервные окончания кожи, что способствует высвобождению эндорфинов, участвующих в регуляции болевых ощущений, уменьшает спазм мышц, приводит к увеличению подвижности суставов.
Оба препарата показали достаточно высокую эффективность по завершении курса лечения. Процент положительных результатов колебался от 83% при лечении ревма-гелем до 90% при использовании кармолиса, однако в большинстве случаев эти результаты оценивались как хорошие и удовлетворительные.
Интересен тот факт, что использование кармолис жидкости детьми, у которых был достигнут положительный эффект от лечения, в значительной степени повышало их эмоциональный тонус, пациенты чаще всего были склонны оценивать результаты лечения как отличные и хорошие, в то время как мнение специалиста оказалось более сдержанным (73,7 и 47% соответственно).
Необходимо отметить, что при использовании растительных средств чаще отмечались аллергические реакции в виде першения в горле, кашля, головной боли, контактного дерматита, которые проявлялись буквально в первые часы применения препарата, — такие пациенты в исследование не включались.
Таким образом, лекарственные препараты растительного происхождения показали высокий терапевтический эффект при аппликационном использовании и могут являться препаратами выбора для пациентов, страдающих ЮА с умеренной степенью активности патологического процесса и наличием риска развития токсического эффекта НПВП-терапии.
Третья группа — препараты комбинированного действия. Диметил сульфоксид (ДМСО) — обладает многогранными свойствами, обусловливающими его широкое использование как при локальной терапии, так и в ходе системного лечения заболеваний ревматологического круга.
Препарат сочетает противовоспалительное, болеутоляющее, противомикробное действие с высокой резорбтивной способностью, усиливающейся при добавлении других фармакологических средств, являясь, таким образом, трансдермальным проводником для многих лекарственных препаратов. ДМСО способен создавать депо транспортируемых веществ в очаге воспаления. Препарат обладает выраженными противофиброзными свойствами [6].
В детской клинике Института ревматологии РАМН препарат используется более 20 лет. Применяются растворы ДМСО с концентрацией от 30 до 50% — в зависимости от возраста пациента. После предварительной проверки на переносимость препарат может применяться:
- самостоятельно в виде 30-50% растворов;
- в качестве растворов с добавлением медикаментозных средств - 40% раствор с салициловым натрием - 25 мг салицилового натрия на 1 мл ДМСО; 40% индометациновый гель - 10 мг индометацина на 1 г геля ДМСО [5]; с гепарином - 10 000 - 25 000 ЕД гепарина на 50-100 мл 40% раствора ДМСО [4] и др.;
- в сочетании с НПВП-содержащими мазями (сначала суставы смазываются раствором ДМСО, затем кремом или мазью, содержащими НПВП) [2].
Препарат применяется 1 раз в день, аппликации накладываются на 20–40 мин, общая продолжительность курса — 10–14 дней.
Исследования, проведенные в нашей клинике, показали высокую терапевтическую эффективность препарата у 90% пациентов, получавших лечение. Терапевтический эффект усиливался при сочетании с НПВП. Использование 40% ДМСО с салициловым натрием и индометациновой мазью оказывало выраженное противоконтрактурное действие [5].
ДМСО в виде 40% раствора с добавлением гепарина применялся у пациентов с затяжным течением воспалительного процесса, наличием выраженного отека периартикулярных тканей, обилием фибрина в полости сустава по данным УЗИ. Важным позитивным качеством ДМСО является наличие у него синергизма ко многим лекарственным средствам, что в значительной степени расширяет сферу применения препарата.
5% хондроксид — оригинальный препарат, действие которого основано на сочетании двух действующих начал: хондроитинсульфата и ДМСО. Развитие аутоиммунного хронического воспаления в полости сустава приводит к нарушению метаболизма хряща, снижению уровня протеогликанов, в том числе хондроитинсульфата. В связи с этим представляется актуальным применение препаратов, влияющих на симптомы заболевания и структурные изменения в суставе.
В последнее время шире стали использоваться препараты локального действия, содержащие хондропротекторы, — 5% хондроксид. В своей практике мы применяем препарат в подострой стадии болезни, апеллируя к его регенерирующему и тормозящему процессы дегенерации хрящевой ткани действию, в сочетании с мягким противовоспалительным и антифибринолитическим эффектами.
Препарат назначался после снятия основных симптомов острого воспаления в суставе по общепринятой методике курсом 2–3 нед, возможно проведение двух-трех повторных курсов лечения. Создается впечатление, что препарат обладает хорошей переносимостью и, следовательно, может применяться по данным показаниям и рекомендуемой методике. Тем не менее в доступной литературе отсутствуют ссылки на исследования, доказывающие его хондропротективное действие при использовании у детей.
Обобщая вышеизложенное, можно заключить, что аппликационные методы лечения являются важной составной частью комплексной терапии ЮА.
Местное применение противовоспалительных средств можно отнести к методам воздействия на болезнь патогенетической направленности, влияющим на локализацию очага антигенной стимуляции в полости сустава и околосуставных тканях, что в определенной степени может препятствовать хронизации воспалительного процесса и ограничивать системные эффекты заболевания.
Применение аппликационного лечения — одного из способов получить дополнительный эффект от терапии — позволяет в некоторых случаях уменьшить дозу системных НПВП, отказаться от внутрисуставных введений кортикостероидов, тем самым уменьшив отрицательное воздействие от проводимой терапии.
Аппликационные методы лечения не имеют противопоказаний, связанных со степенью активности патологического процесса, однако наибольшую эффективность показывают при ее умеренных степенях, а также небольшой длительности заболевания.
Для достижения максимального эффекта необходимо строго соблюдать методику и дозировку лекарственных средств. Компрометировать препарат может неправильная схема его применения.
Чтобы предотвратить раздражающее действие локальной терапии на кожу и сохранить возможность повторного лечения, рекомендуется курсовое назначение аппликационных средств.
На более поздних стадиях локального воспаления представляется перспективным применение препаратов, содержащих хондропротекторы, однако доказательство их хондропротективного действия и выработка соответствующих методик лечения требуют дополнительных исследований в этом направлении.
Таким образом, аппликационные методы терапии ЮА требуют дифференцированного подхода к назначению и могут быть рекомендованы для использования в комплексном лечении этих заболеваний.
Литература
- Белоусов Ю. Б., Гуревич К. Г. Клиническая фармакология. М.: Литтерра, 2005. 286 с.
- Долгит крем в локальной терапии ревматических заболеваний у взрослых и детей: метод. рекомендации. М., 1997.
- Лила А. М. Локальная терапия заболеваний суставов//РМЖ. 2005. Т. 13. № 8.
- Мелихова Н. И. Ювенильный ревматоидный артрит. М., 1991.
- Сигидин Я. А., Лукина Г. В. Ревматоидный артрит. М.: Анко, 2001. 328 с.
- Муравьев Ю. В. Диметилсульфоксид в терапии ревматических заболеваний: aвтореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1989.
- Шаламберидзе К. Ш. Диметилсульфоксид в комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита: aвтореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1991. 25 с.
Л. Г. Медынцева, кандидат медицинских наук
Н. Н. Кузьмина, доктор медицинских наук
Институт ревматологии, Москва
Врезки: