Роль капиларa в коррекции метаболических нарушений у больных с атеросклерозом и артериальной гипертонией.
Установлено, что лица с артериальной гипертонией (АГ) в той или иной степени испытывают окислительный стресс, обусловленный преобладанием продуктов свободно-радикального окисления липидов над суммарной активностью ферментов антиоксидантной защиты эритроцитов [1]. С оксидативными повреждениями связывают процессы старения и развитие нарушений, относящихся к болезням «оксидативного стресса»: сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, АГ, катаракта и др. [2, 3].
Кроме того, АГ характеризуется ухудшением эндотелийзависимой вазодилатации, в которой существенную роль играет L-аргинин — оксид азота (NO). Клинические исследования уровня циркулирующих метаболитов NO выявили существенное снижение этого показателя у больных АГ по сравнению с контрольной группой. Тромбообразование и повышенная агрегация тромбоцитов, а также снижение уровня метаболитов NO в тромбоцитах, наблюдаются у больных АГ. Вероятно, это результат повышенной трансформации NO в пероксинитрит (ONOO-).
Именно поэтому контроль артериального давления (АД) следует признать недостаточно действенным в плане эффективной профилактики сердечно-сосудистых осложнений при АГ, а следовательно, требуются новые терапевтические подходы, включающие возможность воздействия на микроциркуляцию, функцию эндотелия и снижение «оксидативного стресса».
В настоящее время собран обширный материал, позволяющий дать характеристику антирадикальной активности многих флавоноидных соединений [4]. Хорошо изучены различные растительные флавоноиды: дигидрокверцетин (ДКВ), дигидрокемпферол [5, 6], нарингенин, пиностробин и др. Многоплановое исследование ДКВ на различных экспериментальных биологических моделях [7, 8, 9] доказало уменьшение накопления продуктов окисления, через ингибирование свободнорадикального окисления как водорастворимых, так и жирорастворимых субстратов. При этом ДКВ функционировал как ловушка активных форм кислорода, хелатор металлов с переменной валентностью и «защитник» мембраны липосом как от железоиндуцированного, так и железонезависимого перекисного окисления липидов (ПОЛ). Ингибирование ДКВ фотосенсибилизированного ПОЛ делает этот антиоксидант весьма перспективным для применения в клинической практике. Кроме того, ДКВ подтвердил способность биофлавоноидов к уменьшению проницаемости сосудистой стенки и экссудативной фазы воспалительной реакции [6], он обладает ангиопротекторным действием [10], снижает инсулинорезистентность периферических тканей и печени, обеспечивая повышение активности печеночной и липопротеиновой липазы [11].
Целью исследования стала оценка эффективности использования биологически активной добавки капилар, содержащей ДКВ, у больных с АГ и атеросклерозом.
Было выполнено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке влияние капилара (ОАО «ДИОД») на уровень АД, биохимические показатели крови, показатели эндотелиальной функции и неврологическую симптоматику у больных с АГ и атеросклерозом.
В исследовании приняли участие 100 пациентов (мужчин и женщин) в возрасте от 50 до 70 лет (средний возраст 61,6 ± 1,18 лет) с АГ (I–II стадии) и атеросклерозом, находящихся на стабильной медикаментозной терапии.
Критериями исключения являлись: АД і 180/110 мм рт. ст. на фоне приема гипотензивных препаратов, вторичные формы АГ, инфаркт миокарда и/или инсульт давностью менее 6 мес, наследственные формы дислипидемии, декомпенсированный сахарный диабет 2 типа, прием статинов, антиоксидантов, антиагрегантов и ноотропов в предшествующие исследованию 3 мес.
Антропометрия и измерение АД выполнялись по стандартным методикам. Электрокардиография (ЭКГ) в 12 стандартных отведениях, суточное мониторирование АД (СМАД) и суточное мониторирование ЭКГ (по Холтеру) проводились до исследования, через 6 и 12 нед приема капилара или плацебо.
Осмотр невролога включал в себя оценку объективной неврологической симптоматики и субъективных жалоб у исследуемых пациентов с помощью специального неврологического опросника.
Лабораторные исследования включали: определение уровня липидов крови (общего холестерина (ОХС), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)), гематокрита, показателей метаболитов NO (NO2, NO3), а также еNOС в сыворотке крови до и через 12 нед терапии капиларом или плацебо. Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), g-глютамата (ГГТ), креатинина крови оценивался исходно, через 6 и 12 нед терапии. Статистический анализ проводился с помощью пакета программ SAS.
Больные были разделены на две группы: первая группа (68 человек) получала основную терапию + капилар, вторая группа (42 человека) — основную терапию + плацебо — в течение 3 мес. Пациенты из обеих групп получали регулярное лечение одним или двумя антигипертензивными препаратами: диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистами рецепторов ангиотензина, b-адреноблокаторами и/или антагонистами кальция. В качестве действующего вещества капилар содержал 10 мг ДКВ. Плацебо имело вид и вкус действующего вещества. Капилар и плацебо назначались по 4 таблетки 2 раза в сутки. Во время исследования больным рекомендовалось не изменять привычный образ жизни, режим питания и физической активности.
По результатам рандомизации, возрастной и половой состав, длительность заболевания, основные показатели гемодинамики и лабораторные показатели были практически одинаковыми в обеих группах. Средняя длительность АГ составляла 11,6 ± 0,9 года в первой группе и 11,9 ± 1,7 года во второй группе. Все больные имели высокий и очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Сопутствующая патология (хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, хронический бронхит, патология щитовидной железы на фоне эутиреодного состояния и др.) отмечалась у 32 больных в первой группе и у 15 больных во второй группе.
В ходе осмотра невролога в диагностике сосудистой мозговой недостаточности учитывались анамнестические признаки, субъективные жалобы, наличие неврологической симптоматики у исследуемых пациентов. В результате клинического осмотра пациентов были выявлены жалобы на головную боль, головокружение, шум в голове, нарушение сна, быструю утомляемость. Основные жалобы были стандартизированы по 5-балльной рейтинговой шкале.
В результате объективного исследования пациентов выявлена рассеянная симптоматика: «мелкоразмашистый» нистагм — у 60 % больных, рефлексы «орального автоматизма» — у 70 %, нарушение координации — у 31 % больных. Диагноз «Дисциркуляторная энцефалопатия на фоне атеросклероза сосудов головного мозга и АГ» (смешанного генеза) — имели 24 человека (60%), начальные проявления недостаточности мозгового кровообращения — 12 человек (30%) и 4 пациента (10%) имели поражения головного мозга различной этиологии (по классификации сосудистых поражений головного и спинного мозга Е. В. Шмидта).
В результате лечения было выявлено снижение частоты возникновения жалоб на головную боль в группе больных, принимавших капилар на 52 % (р < 0,001), в группе плацебо — на 25 % (р < 0,05), причем разница между группами достигла достоверности (р < 0,05).
Частота симптомов головокружения и шума в голове уменьшились на 30 % (р < 0,01) и 56 % (р < 0,001) в группе больных, получавших капилар. В группе плацебо также отмечалось снижение этих показателей на 43 % и 27% соответственно (р < 0,05). Различия между группами достигли достоверных значений относительно частоты возникновения симптома «шум в голове» (р < 0,05) и частоты случаев нарушения координации движений (р < 0,05) (табл. 1).
Частота жалоб пациентов на нарушение сна и снижение работоспособности достоверно снизилась в первой группе (р < 0,05), в то время как во второй группе отмечалось только увеличение работоспособности (р < 0,05). Значимых изменений в динамике частоты возникновения таких симптомов, как неустойчивость при ходьбе, снижение памяти, повышенная раздражительность, не отмечалось.
Степень выраженности объективной неврологической симптоматики в обеих группах не достигла значений достоверности.
Анализ измерений АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое обнаружил достоверное снижение систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) в обеих группах, достоверных различий между группами по данным показателям не выявлено. У больных, получавших капилар, наблюдалось снижение САД на 5,6 ± 0,5 мм рт. ст. (p < 0,0001) и ДАД на 2,9 ± 0,3 мм рт. ст. (p < 0,001), а в группе плацебо на 4,5± 0,7 мм рт. ст. (p < 0,0001) и на 2,2 ± 0,5 (p < 0,0001) соответственно (табл. 2).
|
| Таблица 2. Динамика АД и ЧСС в покое |
Ни в одном случае не наблюдалось избыточного снижения АД (гипотонии). Достоверное снижение ЧСС отмечалось только в группе больных, получавших капилар: на 0,73 ± 0,3 (р<0,05). По данным корреляционного анализа, снижение уровня САД и ДАД не объяснялось динамикой липидных показателей.
Анализ динамики показателей АД по данным СМАД обнаружил достоверное снижение показателей САД и ДАД на фоне приема капилара и плацебо уже через 6 нед исследования (табл. 3).
Через 12 нед терапии антигипертензивный эффект в течение суток сохранялся в обеих группах только в отношении САД, показатели ДАД практически вернулись к исходным величинам. Достоверных различий между двумя группами выявлено не было. Анализ динамики САД и ДАД в дневные и ночные часы не обнаружил значимых различий в группах. Положительный инотропный эффект капилара в ночные часы, выявленный на 6-й неделе исследования, не сохранился до конца курса терапии.
На основании данных мониторирования ЭКГ в течение суток оценивалось количество эпизодов смещения сегмента ST (СST) ишемического типа.
Через 6 нед исследования частота возникновения эпизодов изменения СST по ишемическому типу ни в одной из групп исследования не изменялась. Через 12 нед исследования отмечалось двукратное, по сравнению с исходными значениями, увеличение эпизодов СST по ишемическому типу (p < 0,001), при этом различия между группами по данному показателю достигали достоверных значений (p < 0,01).
Таким образом, отмечалось увеличение эпизодов изменений ЭКГ по ишемическому типу в группе пациентов, принимавших плацебо, в то время как в группе пациентов, получавших капилар, эти параметры были стабильны на протяжении всего исследования.
Относительно динамики показателей липидного спектра крови в группе больных, получавших капилар, по сравнению с плацебо отмечается достоверное увеличение уровня ЛПВП на 0,08 ± 0,02 (р < 0,001), тогда как остальные показатели в группах исследования существенно не изменились (табл. 4).
|
| Таблица 4. Показатели липидного спектра крови в динамике |
Следует подчеркнуть, что все больные длительное время соблюдали диету с низким содержанием жира и ХС, однако в ходе данного исследования им были даны рекомендации не менять свойственный им прежний режим питания и образ жизни. В любом случае дизайн исследования (двойное слепое плацебо-контролируемое) исключает роль возможных модификаций в питании и указывает на то, что положительные сдвиги в липидном обмене произошли именно в связи с приемом капилара.
У 42 пациентов исходно, через 6 и 12 нед исследования определяли концентрацию еNOC, NO2, NO3 в сыворотке крови. Из них 28 были из группы, получавшей капилар, и 14 — из группы плацебо. Колебания показателя активности еNOС имели различный характер: к 6-й неделе терапии этот показатель имел тенденцию к снижению во второй группе, в то время как через 12 нед терапии он незначительно повысился в этой же группе исследования. В первой группе больных, принимавших капилар, он существенно не изменился (рис. 1).
|
| Рисунок 1. Динамика показателя D еNOC в группах лечения |
В результате анализа динамики показателей NO2 и NO3 в сыворотке крови пациентов было обнаружено, что через 6 нед лечения в обеих группах наблюдалось снижение концентрации метаболитов, однако достоверными изменения были лишь в первой группе (p < 0,05) через 6 нед приема препарата. Степень различий между группами не достигла уровня достоверности. Через 12 нед терапии исследуемые показатели в группе капилара вернулись к исходным величинам, а во второй группе отмечалось увеличение этого показателя (p < 0,05) (табл. 5).
В ходе изучения свертывающей и противосвертывающей системы крови у больных обеих групп была обнаружена тенденция к снижению индекса агрегации эритроцитов в первой группе: 1,42 ± 0,016 усл. ед. — до лечения и 1,39 ± 0,016 — после лечения (р = 0,07). Во второй группе — 1,38 ± 0,023 и 1,39 ± 0,021 соответственно. Остальные показатели существенно не изменились.
Ни один из оцениваемых показателей печеночной и почечной функции в ходе исследования достоверно не изменился, что свидетельствует о безопасности использованного режима приема БАД капилар.
В заключение можно отметить, что у больных с АГ, принимавших капилар в дополнение к терапии сердечно-сосудистыми препаратами, отмечены благоприятный эффект на липидный обмен и положительное действие препарата в отношении мозгового кровообращения. Эти эффекты оказывают позитивное влияние на клиническое течение заболевания, что является перспективным для вторичной профилактики АГ и атеросклероза.
Антиоксиданты, в частности ДКВ, должны рассматриваться как дополнение (но не альтернатива) к стандартной терапии сердечно-сосудистыми препаратами, т. к. их влияние на отдаленный прогноз АГ остается неизученным.
Выводы
- По данным офисных измерений уровней АД и ЧСС и мониторирования АД, в течение суток прием капилара в течение 3 мес приводит к значимому снижению САД, ДАД. Однако сходный эффект наблюдается и в группе контроля. Отмечается снижение показателя ЧСС под влиянием капилара.
- Включение капилара в лечение больных с цереброваскулярной патологией позволило установить его положительное влияние на субъективное состояние пациентов (снижение частоты возникновения головной боли, шума в голове, головокружения, нарушения координации движений). Недостаточная степень выраженности улучшения объективной неврологической симптоматики, возможно, обусловлена ограниченным по времени приемом капилара.
- Анализ мониторирования ЭКГ выявил увеличение эпизодов изменений ЭКГ по ишемическому типу в группе пациентов, принимавших плацебо. Эти же показатели в группе, принимавшей капилар были стабильны на протяжении всего исследования. Новых случаев болевой или безболевой ишемии не наблюдалось.
- Повышение уровня ЛПВП в группе больных, принимавших капилар в течение 3 мес, свидетельствует о положительном влиянии капилара на показатели липидного обмена. Полученный нами результат представляется весьма важным и дает основания рекомендовать использовать капилар в качестве дополнения к гиполипидемической терапии статинами и фибратами.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
А. Н. Бритов, доктор медицинских наук, профессор
Т. В. Апарина, кандидат медицинских наук
ГНИЦ профилактической медицины, Москва
Врезки: