Дефицит железа и когнитивные расстройства у детей

Н. А. Коровина, И. Н. Захарова, В. И. Свинцицкая

Риск развития железодефицитной анемии (ЖДА) наиболее высок у детей раннего возраста, подростков, а также у беременных женщин. Около 70–80% всех диагностируемых анемий связаны с дефицитом железа. У детей раннего возраста частота сидеропении достигает 73%, при этом вероятность перехода латентного дефицита железа в анемию очень высока [1]. Железо, в силу важности выполняемых им функций, признано эссенциальным, т. е. жизненно необходимым: оно является обязательным и незаменимым компонентом ферментных систем организма, обеспечивающих должный уровень системного и клеточного аэробного метаболизма. С участием этого микроэлемента в организме осуществляются такие биохимические процессы, как транспорт электронов (цитохромы, железосеропротеиды), транспорт и депонирование кислорода (миоглобин, гемоглобин), синтез ДНК, тканевое дыхание. Железо участвует в работе окислительно-восстановительных ферментов (оксидаза, гидроксилаза, супероксиддисмутаза). Депонируется железо при избытке поступления в организм в виде железосодержащих веществ (ферритин и гемосидерин). В то же время свободное железо обладает способностью образовывать свободные радикалы, которые могут повреждать такие важнейшие биологические структуры, как липиды, протеины и ДНК, т. е. являться прооксидантом и оказывать токсическое влияние на организм человека.

Самый важный регулирующий центр гомеостаза железа в организме человека находится на апикальной и базолатеральной мембранах эпителия двенадцатиперстной кишки. Апикальная мембрана энтероцита обращена в просвет кишечника и специализируется на транспорте в клетки гемового и двухвалентного железа. Наиболее интенсивно железо транспортируется через двухвалентный транспортер металла белок DMT1. Базолатеральная мембрана участвует в переносе железа, транспортированного в клетки кишечного эпителия, в плазму крови. Железо, не транспортированное в плазму, выводится из организма путем отшелушивания эпителия кишечника. Запасы железа хранятся в организме в виде ферритина и гемосидерина. При этом ферритин обнаруживается практически во всех клетках, представляя собой легкодоступный резерв железа в растворимой, нетоксичной форме. Наиболее богаты ферритином клетки-предшественники эритроцитов в костном мозге, макрофаги, ретикуло-эндотелиальные клетки печени. При дефиците железа в организме истощаются именно эти запасы. Показателями дефицита железа в организме служат снижение уровня сывороточного ферритина, уменьшение содержания железа в сыворотке крови, повышение ее железосвязывающей способности. Дефицит железа приводит к нарушению иммунитета, снижению работоспособности и ухудшает функционирование головного мозга.

Согласно современным исследованиям, наибольшее содержание железа после гемоглобина эритроцитов наблюдается в клетках головного мозга. Youdim и соавторы (1989) показали, что обмен железа в тканях головного мозга находится на более низком уровне, чем в печени, так как клетки головного мозга имеют низкую способность депонирования данного микроэлемента. Однако, в отличие от печени, головной мозг дольше удерживает железо, что препятствует истощению его запасов. В то же время на фоне ферротерапии железо быстрее накапливается в печени, нежели в головном мозге [3]. Железо в тканях головного мозга участвует в генерации импульсов в нервных синапсах, в процессах миелинизации нервных волокон, оказывает влияние на функции гипоталамуса [4]. В случае недостатка железа снижаются количество и чувствительность допаминовых рецепторов Д2, что ведет к нарушению метаболизма допамина в нервных синапсах, в результате чего уменьшается стимулирующий эффект на следующую клетку и сокращается количество проходящих импульсов [4, 5]. Эксперименты, проведенные John L. Beard (2001) на крысах, у которых наблюдался дефицит железа, показали, что недостаток железа сопровождается уменьшением концентрации экстрацеллюлярного допамина в полосатом ядре мозга, в связи с чем уменьшается активность транспортного белка допамина — ДАТ (допаминовый транспортер), активизирующего Д2-рецепторы на пресинаптической мембране [4]. Авторы пришли к выводу, что в условиях дефицита железа происходит перестройка допаминовых рецепторов и увеличение синтеза опиатных пептидов, блокирующих активность ДАТ, что со временем приводит к нарушениям поведения, моторики. Таким образом, дефицит железа может оказывать специфическое воздействие как на центральную нервную систему (нервные клетки, миелин), так и на процесс передачи нервных импульсов [6]. Результаты экспериментальных исследований показали, что дефицит железа, сопровождающийся снижением дофаминергической активности, может привести к изменению поведенческих реакций [7], познавательных функций, негативно повлиять на способность к обучению и память.

Дефицит железа определяется более чем у четверти всего населения земного шара [8]. В течение последних 20 лет проводились многочисленные исследования, посвященные влиянию дефицита железа на различные функции организма. Наиболее убедительными оказались результаты исследований B. Lozoff с коллегами [9, 10, 13], подтвердившие наличие отдаленных неблагоприятных эффектов сидеропении. С целью контроля использовался полный набор тестов, отражающих когнитивное, психоэмоциональное и двигательное развитие, а также проводилась оценка успеваемости в школе. Авторы показали, что подростки, которые в младенческом возрасте имели хронический, тяжелый дефицит железа, получали более низкие баллы при оценке их умственной и двигательной активности. После учета фоновых факторов различия оставались статистически достоверными при выполнении арифметических и письменных заданий, оценке моторной активности, а также некоторых особых когнитивных процессов (пространственная, избирательная память и др.). Многие из детей, в прошлом имевшие дефицит железа, оставались на второй год обучения или обращались за дополнительной помощью в учебе. Родители и учителя оценивали их поведение как проблемное, отмечали у детей беспокойство или депрессию, трудности в общении и проблемы, связанные с отсутствием внимания. Таким образом, тяжелый длительный дефицит железа в раннем возрасте может проявляться впоследствии задержкой развития и изменением поведенческих реакций. Таким детям требуется дополнительная помощь во время учебы в школе, что является важным аргументом в пользу профилактики дефицита железа в раннем возрасте. Учитывая, что развитие головного мозга, процессы его дифференцировки относятся преимущественно к перинатальному периоду и к первым годам жизни, необходима коррекция дефицита железа именно в раннем возрасте [14, 15].

Выбору препарата для коррекции сидеропении придается особое значение, поскольку длительность лечения может составлять от нескольких недель до нескольких месяцев. При этом важны не только эффективность, но и отсутствие побочных эффектов и осложнений, приверженность к проводимой терапии, особенно в педиатрической практике. Главными требованиями, предъявляемыми к препаратам железа для приема внутрь, используемым в детской практике, являются: достаточная биодоступность, высокая безопасность, хорошие органолептические характеристики, лекарственные формы, удобные для пациентов всех возрастов. Этим критериям в наибольшей степени отвечают препараты железа на основе гидроксид-полимальтозного комплекса (феррум лек, мальтофер). Нами были проведены обследования 101 ребенка с железодефицитным состоянием с ЖДА — 48, с латентным дефицитом железа (ЛДЖ)— 33), а также группы детей (20 человек) без сидеропении. В исследование были включены дети в возрасте от 4 мес до 5 лет, из них 60% мальчиков и 39,6% девочек. Подавляющее большинство детей (81%) были в возрасте 1–3 лет, средний возраст — 1 год 8 мес. Наблюдение осуществлялось в домах ребенка № 8 и № 24 Москвы. По этическим соображениям контрольную группу плацебо не набирали. При этом нарушения физического и психического развития (задержка развития) выявлялись с высокой частотой в обеих группах и мало отличались у детей с ЖДА (отставание в физическом развитии в 1-й группе выявлено у 48% детей, во второй — у 54%; отставание в психическом развитии отмечалось у 70% детей 1-й группы и у 66% малышей во 2-й группе) и ЛДЖ (отставание в физическом развитии в 1-й группе выявлено у 35% детей, у 47% — во 2-й; отставание в психическом развитии отмечалось у 48% детей 1-й группы и у 53 % — 2-й группы). Все дети с железодефицитным состоянием получали препараты железа. Период наблюдения составил от 3 до 12 мес. На фоне приема препаратов у испытуемых отмечалось уменьшение симптомов мышечной гипотонии, улучшилось состояние кожи и ее придатков, значительно изменились к лучшему показатели психического и физического развития. При этом не было выявлено побочных эффектов.

В 1996 г. A. B. Bruner и соавторы [3] провели рандомизированное исследование по оценке эффективности коррекции препаратами железа латентного его дефицита у девочек-подростков. Эффективность лечения железом оценивалась при помощи анкеты, гематологических и когнитивных тестов, которые проводились до начала и через 8 нед после начала лечения. Авторы отметили существенное повышение ферритина в сыворотке крови в основной группе (ферритин сыворотки 27,3 против 12,1 мкг/л; p < 0,001), результаты теста на запоминание слов и проверку памяти также были лучше, чем у девочек, входивших в контрольную группу (р < 0,02).

Таким образом, отрицательное действие дефицита железа на головной мозг может быть обусловлено непосредственно анемией, приводящей к уменьшению активности ферментов тканевого дыхания, снабжения клеток мозга кислородом, что проявляется своеобразием в поведении детей. Позднее Losoff и соавторы (1998) оценивали поведение детей в возрасте от 12 до 23 мес, страдающих ЖДА. Авторы проводили тестирование с целью оценки их умственного и моторного развития. Показано, что дети с ЖДА: старались держаться ближе к няням; меньше демонстрировали удовольствие или восторг; были более осторожными, нерешительными, легко уставали; были не так активны при проведении тестов с предметами по сравнению с детьми без дефицита железа; оказались менее внимательными к объяснениям и демонстрациям; менее охотно играли. Из этого следует, что ЖДА в младенчестве сопровождается изменениями эмоциональной сферы. Нельзя исключить, что «функциональная изоляция» ребенка в более старшем возрасте является следствием нарушения развития детей при ЖДА [13]. При этом существуют доказательства взаимосвязи тяжести анемии и степени нарушения функции мозга. Интересные исследования были проведены Tucker и соавторами (1984), которые показали, что от уровня железа зависит активность как левого полушария у правшей, так и затылочной доли обоих полушарий и что дефицит железа приводит к нарушению памяти [14].

Однако окончательно не установлено, является ли только дефицит железа причиной задержки развития или все обсуждаемые нарушения функций мозга могут быть спровоцированы иными факторами [11]: дефицитом других жизненно важных питательных веществ, низким социальным уровнем семьи [5], отравлением свинцом [3]. Поэтому проведение исследований по оценке влияния дефицита железа на метаболические процессы, происходящие в головном мозге, на познавательные процессы и поведенческие реакции у детей и подростков до настоящего времени не теряет актуальности.

Литература
  1. Эллиот В., Эллиот Д. Биохимия и молекулярная биология. М.: Издательство НИИ биомедицинской химии РАМН. 2000. С. 311–321.
  2. Анемии у детей: диагностика и лечение: практическое пособие для врачей/под ред. А. Г. Румянцева, Ю. Н. Токарева. М.: МАКС Пресс, 2000. С. 9–17.
  3. Youdim M. B. H., Ben-Shachar D., Yehuda S. Putatuve biological mechanisms of the effect of iron deficiency on brain biochemistry and behavior//American Jornal of Clinical Nutrition. 1989; 50: 607–617.
  4. John L. Beard. Iron biology in immune function, muscle metabolism and neuronal functioning//J of Nutrition. 2001; 131: 568–580.
  5. Yehuda S., Yodim M. Brain iron: a lesson from animal models//American Jornal of Clinical Nutrition.1982; 50: 618–629.
  6. Booth I. W., Aukett M. A. Iron deficiency anaemia in infancy and early children//Arch. Dis. Child. 1997; 76: 549–553.
  7. Youdim M. B. H., Ben-Shachar D., Ashkenazi R., Yehuda S. Brain iron and dopamine receptor function, adv Biochem Psychopharmacol. 1983; 37: 309–321.
  8. Walker T. Effects of iron-deficiency anaemia on cognitive skills in infancy and childhood//Baillieres. Clin. Haematol. 1994; 7: 815–827.
  9. Lozoff B. Brittenham Behavioral alterations in iron deficiency. Hemotol Oncol. Clin. N Am. 1987; 1: 449–464.
  10. Lozoff B., Jimenez E., Hagen J., Mollen E., Wolf A. W. Poorer behavioural and developmental outcome more than 10 years after treatment for iron deficiency in infancy//Pediatrics. 2000; 105: 51.
  11. Walter T. Impact of iron deficiency on cognition in infancy and childhood. Eur. J Сlin. Nutr. 1993; 47: 307–316.
  12. Bruner A. B., Joffe A., Duggan A. K., Casella J. F., Brandt J. Randomised study of cognitive effects of iron supplementation in non-anemic iron-deficient adolescent girls//Lancet. 1996, Oct. 12; 348 (9033): 992–996.
  13. Losoff B., Klein N. K., Nelson E. C., McClish D. K., Manuel M., Chacon M. E. Behavior of infants with iron-deficiency anemia//Child. Dev. 1998. Feb; 69 (1): 24–36.
  14. Tucker D. M., Sandstead H. H., Penland J. G. et al. Iron status add brain function: serum ferritin levels associated with asymmetries of cortical electrophysiology and cognitive perfomance//American Journal of Clinical Nutrition. 1984; 39: 105–113.
  15. Oski F. A., Honig A. S., Helu B., Howanitz P. Effect of iron therapy on behaviour performance in non-anemic, iron-deficient infants//Pediatrics. 1983; 71: 877–880.

Н. А. Коровина, доктор медицинских наук, профессор
И. Н. Захарова, доктор медицинских наук, профессор
В. И. Свинцицкая
РМАПО, Москва