Антиаритмические препараты
Основным способом лечения аритмий является применение антиаритмических препаратов (ААП). Хотя они не «излечивают» от аритмии, но способны уменьшать или подавлять аритмическую активность и предотвращать рецидивирование аритмий.
Классификация ААП. Наиболее широко известна классификация ААП, предложенная E. M. Vaughan Williams (1969; 1984) и дополненная D. Harrison (1979):
I класс — блокаторы натриевых каналов;
II класс — блокаторы β-адренергических рецепторов;
III класс — препараты, увеличивающие продолжительность потенциала действия и рефрактерность миокарда (блокаторы калиевых каналов);
IV класс — блокаторы кальциевых каналов.
Подавляющее большинство ААП относится к I классу. По предложению D. Harrison (1979), препараты I класса были дополнительно разделены на три подкласса: IА, IВ и IС (табл. 1).
Все препараты I класса замедляют скорость деполяризации и скорость проведения в миокарде предсердий и желудочков. Наиболее отчетливо это действие выражено у ААП класса IС. Препараты класса IВ оказывают минимальное влияние на скорость деполяризации, а ААП класса IА занимают промежуточное положение. При этом ААП класса IА замедляют реполяризацию — увеличивают продолжительность потенциала действия и эффективный рефрактерный период, препараты класса IВ могут слегка ускорить реполяризацию, а ААП класса IС почти не оказывают влияния на процесс реполяризации миокарда (хотя удлиняют эффективный рефрактерный период предсердий при высокой частоте сокращений предсердий, например при мерцательной аритмии). Таким образом, действие препаратов I класса различают по скорости:
IА — умеренное замедление скорости деполяризации и реполяризации;
IВ — минимальное замедление скорости деполяризации и ускорение реполяризации;
IС — максимальное замедление скорости деполяризации и минимальное влияние на реполяризацию.
На электрокардиограмме (ЭКГ) замедление скорости деполяризации проявляется в виде расширения зубца Р и комплекса QRS. Замедление реполяризации желудочков на ЭКГ проявляется в виде удлинения интервала QT.
Классификация ААП E. M. Vaughan Williams даже в современной модификации имеет существенные недостатки. Действие ААП в условиях целого организма нередко заметно отличается от воздействия на клетки миокарда, выявленного экспериментально: различные патологические состояния значительно изменяют электрофизиологические свойства миокарда и характер влияния ААП, многие препараты проявляют свойства нескольких или даже одновременно всех классов. Поэтому предпринимались неоднократные попытки дополнения и пересмотра классификации ААП, создания новых классификаций на основе теоретических разработок, данных экспериментальных и клинических исследований, практического опыта лечения аритмий.
Одной из попыток создания более совершенной классификации АAП является так называемый «Сицилианский гамбит». Ведущие специалисты по аритмиям собрались в Сицилии и предприняли попытку связать воедино данные теоретических, экспериментальных и клинических исследований, весь спектр знаний о механизмах возникновения аритмий и действии АAП. Свой доклад они назвали «Сицилианский гамбит» (Сицилия, 1990), по аналогии с «Королевским гамбитом» в шахматах, использование которого предоставляет шахматисту «широкий выбор агрессивных действий». Это был действительно «мозговой штурм» проблемы лечения нарушений ритма. Данный доклад представляет собой прекрасный систематизированный обзор современных представлений об электрофизиологии сердца, механизмах возникновения аритмий и действии АAП.
В «Сицилианском гамбите» суммированы и систематизированы все собранные к настоящему времени сведения о действии ААП (в том числе на клеточном и субклеточном уровнях). Каждый ААП имеет свое собственное место — с учетом всех особенностей его действия.
Однако практического значения «Сицилианский гамбит» не имеет, так как авторы «Сицилианского гамбита» только систематизировали термины и определения в уже известных схемах лечебных мероприятий. При попытках использования положений «Сицилианского гамбита» в практической работе создается иллюзия определенности там, где ее нет. Новый подход направлен на повышение эффективности дальнейших научных исследований по проблеме нарушений ритма сердца и может способствовать пониманию различных аспектов проблемы медикаментозного лечения аритмий, а также облегчит преподавание материалов по аритмиям студентам или врачам, которые хотят стать аритмологами. Известный аритмолог R. N. Fogoros (1997) так определил роль «Сицилианского гамбита»: «Нельзя сказать, что ‘‘Сицилианский гамбит’’ непригоден для практики. Когда механизмы аритмий будут определены более четко, знание конкретных свойств определенных препаратов может помочь в прогнозировании эффективности фармакологической терапии (что и ставили своей целью авторы ‘‘Сицилианского гамбита’’). К тому же такая табличная система определенно полезна для проведения исследований... Система Vaughan Williams (со всеми своими ограничениями) все же остается наиболее полезным средством классификации антиаритмических препаратов».
Нежелательные эффекты ААП. Любое действие ААП может вызывать как антиаритмический, так и аритмогенный эффекты. Вероятность проявления антиаритмического эффекта для большинства препаратов составляет в среднем 40–60%. Исключением является амиодарон, эффективность которого достигает 70–80%, даже при отсутствии эффекта от других ААП. Вероятность аритмогенного эффекта в среднем составляет около 10%, а у препаратов класса IС достигает 20% и более. При этом аритмогенный эффект может проявляться в виде возникновения опасных для жизни аритмий. При тяжелых желудочковых аритмиях у пациентов с выраженным органическим поражением сердца вероятность аритмогенного действия может превышать вероятность антиаритмического эффекта.
В нескольких крупных клинических исследованиях было выявлено заметное повышение общей смертности и частоты случаев внезапной смерти (в 2–3 раза и более) больных с органическим поражением сердца (постинфарктный кардиосклероз, гипертрофия или дилатация сердца) на фоне приема ААП I класса, несмотря на эффективное устранение аритмий. Наиболее известной работой, в ходе которой впервые было выявлено полное несоответствие клинической эффективности препаратов и их влияния на прогноз, является исследование Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST). Изучалось действие трех ААП: флекаинида, энкаинида и морицизина (этмозин). При промежуточном анализе обнаружилось резкое увеличение общей смертности и частоты внезапной смерти (соответственно в 2,5 и 3,6 раза) среди больных, принимавших флекаинид и энкаинид, несмотря на эффективное устранение желудочковых экстрасистол. В дальнейшем увеличение смертности было выявлено и на фоне приема морицизина (CAST-II). Результаты исследования CAST заставили пересмотреть тактику лечения не только больных с нарушениями ритма сердца, но и кардиологических пациентов в целом. Исследование CAST сыграло едва ли не основную роль в становлении доказательной медицины.
Единственными ААП, на фоне приема которых отмечается снижение смертности, являются β-блокаторы и амиодарон. Поэтому в настоящее время β-блокаторы и амиодарон являются препаратами выбора при лечении аритмий у больных с органическим поражением сердца.
У всех ААП имеются нежелательные побочные эффекты. Как правило, их частота и выраженность зависят от дозы препарата. Подробный перечень побочных эффектов ААП занимает несколько десятков страниц. Перечень побочных эффектов каждого ААП приводится в аннотациях к препаратам.
Высокая частота аритмогенного действия и побочных эффектов ААП позволяют в качестве одного из основных принципов лечения аритмий предложить следующее: «Избегать назначения антиаритмических препаратов всегда, когда это возможно» (R. F. Fogoros, 1997).
Применяемые для внутривенного введения ААП и рекомендуемые суточные дозы приведены в таблице 2, для приема внутрь — в таблице 3.
Краткая характеристика ААП. Из ААП I класса в России используют в основном четыре препарата: хинидин (кинидин дурулес), аллапинин, этацизин и пропафенон (ритмонорм, пропанорм). Эти препараты обладают примерно одинаковой эффективностью и переносимостью. Кроме этих препаратов I класса, в неотложных ситуациях используют внутривенное введение новокаинамида и лидокаина.
После исследования CAST и опубликования результатов метаанализа исследований по применению ААП I класса, в ходе которого было показано, что практически все ААП I класса способны влиять на увеличение смертности у больных с органическим поражением сердца, β-блокаторы стали самыми популярными ААП.
Антиаритмический эффект β-блокаторов обусловлен именно блокадой бета-адренергических рецепторов, т. е. уменьшением симпатико-адреналовых влияний на сердце. Поэтому β-блокаторы наиболее эффективны при аритмиях, связанных с симпатико-адреналовыми влияниями — так называемых катехоламинзависимых, или адренергических, аритмиях. Их возникновение, как правило, связано с физической нагрузкой или психоэмоциональным напряжением.
β-блокаторы являются препаратами выбора для лечения аритмий при врожденных синдромах удлинения интервала QT.
При аритмиях, не связанных с активацией симпатической нервной системы, β-блокаторы гораздо менее эффективны, но их добавление в схему лечения нередко значительно увеличивает эффективность других ААП и снижает риск аритмогенного эффекта ААП I класса. Препараты I класса в сочетании с β-блокаторами не влияют на увеличение смертности у больных с органическим поражением сердца (исследование CAST).
Дозы β-блокаторов регулируют в соответствии с антиаритмическим эффектом. Дополнительным критерием достаточной β-блокады является снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) до 50/мин.
Оригинальным препаратом является амиодарон. Он обладает свойствами всех четырех классов ААП и, кроме того, оказывает умеренное a-блокирующее и антиоксидантное действие. Амиодарон, несомненно, является самым эффективным из существующих ААП. Его даже называют «аритмолитическим препаратом». Вместе с тем отношение кардиологов к амиодарону с самого начала его использования для лечения аритмий вызывало наибольшие разногласия. Из-за высокой частоты возникновения экстракардиальных побочных эффектов амиодарон достаточно долго считали препаратом резерва: рекомендовали применять только при опасных для жизни аритмиях и лишь при отсутствии эффекта от всех остальных ААП (L. N. Horowitz, J. Morganroth, 1978; J. W. Mason, 1987; J. C. Somberg, 1987).
Однако после проведения CAST и других исследований стало ясно, что амиодарон является не только самым эффективным, но и самым безопасным (после β-блокаторов) ААП. В ходе многочисленных крупных контролируемых исследований эффективности и безопасности применения амиодарона не только не выявлено увеличения смертности, а, наоборот, наблюдалось снижение общей смертности и частоты аритмической и внезапной смерти. Частота возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт» на фоне приема амиодарона гораздо ниже, чем на фоне других ААП, удлиняющих интервал QT, и составляет менее 1%. В результате из препаратов резерва амиодарон перешел в препараты первого выбора при лечении аритмий.
Основным недостатком препарата является высокая частота экстракардиальных побочных эффектов при длительном приеме (J. A. Johus и др., 1984; J. F. Best и др., 1986; W. M. Smith и др., 1986). К основным побочным эффектам амиодарона относятся: фотосенсибилизация, изменение цвета кожи, нарушение функции щитовидной железы (как гипотиреоз, так и гипертиреоз), повышение активности трансаминаз, периферические нейропатии, мышечная слабость, тремор, атаксия, нарушения зрения. Большинство этих побочных эффектов обратимы и исчезают после отмены или при уменьшении дозы амиодарона. Гипотиреоз можно контролировать с помощью приема левотироксина. Наиболее опасным побочным эффектом амиодарона является поражение легких («амиодароновое поражение легких»). По данным разных авторов, его частота составляет от 1 до 17%, а смертность в случае развития фиброза легких — от 10 до 20% (J. J. Heger и др., 1981; B. Clarke и др., 1985, 1986). Однако в большинстве случаев поражение легких развивается только при длительном приеме сравнительно больших поддерживающих доз амиодарона — более 400 мг/сут (до 600 или даже 1200 мг/сут). Такие дозы в настоящее время практически не применяют. Поддерживающая доза препарата в России обычно составляет 200 мг/сут или даже меньше (по 200 мг 5 дней в неделю). В настоящее время частота «амиодаронового поражения легких» составляет не более 1% в год (S. J. Connolly, 1999; M. D. Siddoway, 2003).
Амиодарон обладает уникальными фармакокинетическими свойствами. Для наступления антиаритмического эффекта от приема препарата необходим период «насыщения» — «кордаронизация».
В России наиболее распространенной схемой назначения амиодарона является прием по 600 мг/сут (по 3 таблетки в день) в течение 1 нед, далее — по 400 мг/сут (по 2 таблетки в день) еще 1 нед, поддерживающая доза — длительно по 200 мг в день (по 1 таблетке в день) или менее. Антиаритмический эффект наступает более быстро при назначении высоких нагрузочных доз амиодарона во время «насыщения», например по 1200 мг/сут и более в течение 1 нед, далее — постепенное снижение дозы до 200 мг в день (титрование по эффекту до минимальных эффективных доз). Есть сообщения об эффективном применении очень высоких доз амиодарона — по 800– 2000 мг 3 раза в день (т. е. до 6000 мг/сут — до 30 таблеток в день!) у больных с тяжелыми, рефрактерными к другим способам лечения опасными для жизни желудочковыми аритмиями с повторными эпизодами фибрилляции желудочков (N. D. Mostow и др., 1984; S. J. L. Evans и др., 1992). Однократный прием амиодарона в дозе 30 мг/кг веса официально рекомендован как один из способов восстановления синусового ритма при мерцательной аритмии.
После достижения антиаритмического эффекта дозу постепенно уменьшают до минимально эффективной. Эффективными поддерживающими дозами амиодарона могут быть 100 мг/сут и даже 50 мг/сут (M. Dayer, S. Hardman, 2002).
Действие и эффективность внутривенного применения амиодарона менее изучены по сравнению с пероральным приемом. При болюсном внутривенном введении препарат обычно вводят 5 мг/кг веса в течение 5 мин. Одна из наиболее популярных схем внутривенного введения амиодарона: болюс 150 мг за 10 мин, затем инфузия со скоростью 1 мг/мин в течение 6 ч (360 мг за 6 ч), далее инфузия со скоростью 0,5 мг/мин.
Опубликованные данные свидетельствуют о том, что при желудочковых тахиаритмиях внутривенное введение амиодарона более эффективно, чем применение лидокаина, бретилия тозилата и новокаинамида. Применение амиодарона эффективно при всех вариантах наджелудочковых и желудочковых аритмий. Даже при аритмиях, рефрактерных ко всем остальным ААП, эффективность препарата достигает 60–80%, как при внутривенном введении, так и при приеме внутрь.
При применении соталола (соталекса) средние суточные дозы составляют 240–320 мг. Начинают с назначения 80 мг 2 раза в день. На фоне приема соталола имеется повышенный риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт». Поэтому прием этого препарата желательно начинать в стационаре. При его назначении необходимо тщательно контролировать величину интервала QT, особенно в первые 3 дня. Корригированный интервал QT не должен превышать 0,5 с.
К новым ААП III класса относятся так называемые «чистые» ААП III класса — дофетилид, ибутилид и отечественный препарат нибентан. Эти лекарственные средства применяются преимущественно для лечения мерцательной аритмии. Они удлиняют интервал QT и их применение сопровождается повышенным риском возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Дофетилид назначают внутрь по 0,5 г 2 раза в день. Частота возникновения тахикардии типа «пируэт» составляет около 3%, в основном в первые 3 дня приема препарата. Дофетилид отменяют при удлинении корригированного интервала QT более 0,5 с. Ибутилид назначают внутривенно для восстановления синусового ритма при мерцательной аритмии. Ибутилид вводят внутривенно струйно 1 мг в течение 10 мин. При отсутствии эффекта препарат вводят повторно. Эффективность ибутилида в купировании мерцания и трепетания предсердий составляет около 45%. Частота возникновения тахикардии типа «пируэт» достигает 8,3%.
Нибентан, ампулы по 20 мг (2 мл 1% раствора), отечественный препарат, наиболее эффективный при мерцательной аритмии. По опубликованным данным, нибентан намного превосходит все имеющиеся зарубежные аналоги. Его эффективность в восстановлении синусового ритма даже при постоянной форме мерцательной аритмии достигает 100%. Препарат вводится внутривенно в дозе 0,125 мг/кг (т. е. примерно 1 мл — 10 мг) в течение 3 мин (в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида). В последние годы получены данные, что введение в 2 раза меньшей дозы (0,0625 мг/кг — примерно 0,5 мл — 5 мг), как правило, не менее эффективно. При отсутствии эффекта через 15 мин нибентан вводят повторно в той же дозе. Побочные эффекты (появление кислого или «металлического» вкуса во рту, ощущение «жара» или «холода», двоение в глазах, легкое головокружение, першение в горле) и аритмогенное действие нибентана (желудочковые экстрасистолы и желудочковая тахикардия типа «пируэт») наблюдаются сравнительно редко — примерно в 1% случаев.
Основным показанием для назначения верапамила и дилтиазема является купирование пароксизмальных реципрокных атриовентрикулярных узловых тахикардий. Эффективность верапамила и дилтиазема в купировании пароксизмальных наджелудочковых тахикардий составляет 80–100%. Вторым показанием для применения верапамила и дилтиазема служит урежение ЧСС при тахисистолической форме мерцательной аритмии. Следует отметить, что внутривенное введение верапамила противопоказано при мерцательной аритмии у больных с синдромом Вольфа–Паркинсона–Уайта, так как у некоторых больных после введения верапамила наблюдается резкое увеличение частоты сокращений желудочков до 300 в минуту и более. Существует вариант желудочковой тахикардии, при котором верапамил выступает в качестве препарата выбора и нередко единственного эффективного лекарственного средства. Это так называемая верапамилчувствительная желудочковая тахикардия — идиопатическая желудочковая тахикардия, при которой комплексы QRS имеют форму блокады правой ножки пучка Гиса с отклонением электрической оси влево.
Принципы выбора ААП. Как и при лечении других заболеваний, выбор ААП осуществляется прежде всего на основании данных об эффективности, безопасности, побочных эффектах и противопоказаний к его назначению. При наличии показаний для лечения того или иного варианта нарушения ритма выбирают препарат, наиболее приемлемый для данного больного. В дальнейшем при необходимости последовательно оценивают все имеющиеся ААП до тех пор, пока не будет обнаружено первое эффективное средство, или выбирают самый подходящий препарат из нескольких действенных. В случае отсутствия эффекта от монотерапии подбирают комбинацию ААП или применяют немедикаментозные способы лечения аритмий.
У больных с аритмиями, но без признаков органического заболевания сердца считается допустимым назначение любых ААП.
У пациентов с органическим заболеванием сердца (постинфарктный кардиосклероз, гипертрофия желудочков и/или дилатация сердца) препаратами первого выбора являются β-блокаторы и амиодарон. С учетом безопасности ААП оценку эффективности целесообразно начинать с β-блокаторов или амиодарона. При неэффективности монотерапии оценивают эффект сочетания амиодарона и β-блокаторов. Если нет брадикардии или удлинения интервала РR, можно сочетать с амиодароном любой β-блокатор. У больных с брадикардией к амиодарону добавляют пиндолол (вискен). Показано, что совместный прием амиодарона и β-блокаторов в значительно большей степени снижает смертность среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем каждый из препаратов в отдельности. Только при отсутствии эффекта от β-блокаторов и/или амиодарона применяют ААП I класса. При этом препараты I класса, как правило, назначают на фоне терапии β-блокатором или амиодароном.
Примерная последовательность подбора эффективной медикаментозной терапии у больных с рецидивирующими аритмиями:
- β-блокатор или амиодарон.
- β-блокатор + амиодарон.
- Соталол.
- ААП I класса.
- Амиодарон + ААП IС класса.
- β-блокатор + любой препарат I класса.
- Амиодарон + β-блокатор + ААП IС класса.
- Соталол + ААП IС класса.
П. Х. Джанашия, доктор медицинских наук, профессор
Н. М. Шевченко, доктор медицинских наук, профессор
С. В. Шлык, доктор медицинских наук, профессор
Е. О. Хамицаева, кандидат медицинских наук
РГМУ, Москва
Врезки: