Ранитидин 75 мг как средство безрецептурного отпуска

Т. Л. Лапина

Гистаминовый рецептор 2-го типа (Н2-рецептор), обнаруженный на париетальной клетке слизистой оболочки желудка, играет решающую роль в стимуляции кислотной продукции, осуществляемой этой клеткой. В эксперименте было показано, что первый синтезированный антагонист Н2-рецепторов — буримамид (J. W. Black et al., 1972) снижает индуцированную гистамином кислую секрецию. До триумфального появления ранитидина в 1981 г. — одного из самых известных лекарственных средств в мире и в истории человечества — оставалось менее 10 лет. С 1988 г. омепразол и другие ингибиторы протонной помпы стали теснить блокаторы Н2-рецепторов, и в настоящее время именно ингибиторы протонной помпы рассматриваются как наиболее мощные и перспективные средства в терапии кислотозависимых заболеваний. Место ранитидина в клинической практике подвергнуто переоценке. Так, с одной стороны, его антисекреторный эффект уступает ингибиторам протонной помпы, но, с другой стороны, этот антисекреторный эффект объективно доказан в многочисленных клинических исследованиях в разных популяциях больных, и, кроме того, это лекарственное средство продемонстрировало высокую безопасность использования. Мало есть препаратов, прошедших столь подробное изучение и имеющих столь полную информационную базу по их применению.

Данные по безопасности ранитидина проанализированы и обобщены по результатам 189 (!) клинических исследований, проведенных в 1979–1992 гг. (J. G. Mills et al., 1997). Общее число больных составило 31 203 человека. Почти половина исследований была плацебо-контролируемой, половина имела продолжительность более 4 мес. В зависимости от показаний дозы ранитидина колебались от 75 до 1200 мг/сут. Нежелательные явления (любые непредвиденные симптомы или события, которые возникли у пациента в связи с приемом лекарственного средства или без такой связи) были зарегистрированы у 20% больных, получавших ранитидин; при этом в группе, получавшей плацебо, нежелательные явления возникли у 27%. Очень интересен факт отсутствия связи между дозой ранитидина и частотой нежелательных явлений: сравнивали процент больных с нежелательными явлениями на фоне приема 150 мг (n = 4466), 300 мг (n = 17793), 600 мг (n = 2186), 1200 мг ранитидина (n = 1708) и плацебо (n = 5670). Несмотря на восьмикратное увеличение суточной дозы от 150 до 1200 мг, частота нежелательных явлений не менялась и колебалась около 20%.

Мировая база данных о нежелательных явлениях содержит 9362 подобных сообщений в отношении ранитидина, т. е. составляет 102 случая выявления нежелательных явлений на 1 000 000 случаев применения ранитидина (J. G. Mills et al., 1997). Именно в сообщениях о нежелательных явлениях содержится информация о возможных эпизодах гинекомастии, гиперпролактинемии и импотенции. Но при расчете частоты этих нежелательных явлений (0,2–1,3 случая на 1 000 000) она не отличается от популяционной. В специально организованном в Великобритании постмаркетинговом популяционном когортном исследовании было доказано, что применение антисекреторных препаратов (Н2-блокаторов и ингибиторов протонной помпы) не связано с риском появления гинекомастии у мужчин (L. A. Garcia-Rodrigues, H. Jick, 1994).

Препарат безрецептурного отпуска

Ранитидин получил новое место в клинической практике, несмотря на то что он уступил в рекомендациях и стандартах лечения кислотозависимых заболеваний ведущее положение ингибиторам протонной помпы. Рекомендации и стандарты регламентируют назначения врача и в большей мере касаются лекарственных средств, отпускаемых по рецепту. Ранитидин во многих странах получил регистрацию как препарат безрецептурного отпуска, т. е. стал более доступен для населения с учетом возможности исключения первого звена из цепочки «врач-провизор-пациент». В качестве препарата OTC (over-the-counter) ранитидин доступен и в России в частности ранисан производства компании PRO.MED.CS. Praha a.s.

Востребованность

Какие требования предъявляются к лекарственному средству безрецептурного отпуска? Средство безрецептурного отпуска должно быть безусловно эффективным. Оно должно быть востребованным, т. е. эффективным у лиц с симптомами, которые часто встречаются в популяции и хорошо изучены с точки зрения патогенеза и прогноза. Оно должно быть безопасным, и это качество важно в той же мере, как и эффективность. Прием этого лекарства должен быть простым, так чтобы пациент самостоятельно смог полностью разобраться в кратности и режиме его использования.

Ранисан (ранитидин) в дозе 75 мг в качестве препарата безрецептурного отпуска рекомендуется в первую очередь при наличии эпизодической изжоги. Рассмотрим, что это за симптом и как часто он встречается. Предполагается, что изжога возникает при раздражении нервных окончаний в слизистой оболочке пищевода в ответ на агрессивное действие забрасываемого из желудка кислого содержимого (следствие гастроэзофагеального рефлюкса). По результатам популяционного исследования, проведенного в Новосибирске в рамках программы ВОЗ «Мониторинг заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и уровней их факторов риска», оказалось, что эпизодическую изжогу испытывают 48,5% женщин и 51,4% мужчин, часто жалуются на изжогу 3,7% женщин и 1,2% мужчин (С. А. Курилович, В. О. Решетинков, 2000). Не может не вызывать обеспокоенности тот факт, что у подростков Новосибирска (14-17 лет) изжога с частотой более 1 раза в месяц регистрировалась у 16,9% опрошенных, чаще 1 раза в неделю — у 6,7% опрошенных (О. В. Решетников и соавт., 2002). Такая высокая частота изжоги характерна, по данным отечественных авторов, и для популяций Европейской части России и регионов Сибири. Данные о частоте изжоги в США и в странах Западной Европы также превышают 30% популяции.

Таким образом, изжога — это один из наиболее частых симптомов, который встречается практически во всех возрастных группах. В тех случаях когда изжога возникает почти ежедневно, на фоне эрозивного эзофагита или тяжело переносимой больным неэрозивной рефлюксной болезни пищевода, требуется назначение ингибиторов протонной помпы. Но при наличии редкой, эпизодической изжоги (а число таких лиц в популяции также велико) возможно применение ранитидина. В случае если пациент все-таки обратился к врачу по поводу редкой изжоги, ему проводилось эндоскопическое исследование, и, если эрозий в пищеводе не обнаруживалось, прием ранитидина рассматривался как адекватный лечебный выбор. Итак, ранитидин как средство безрецептурного отпуска является востребованным препаратом, так как ориентирован на широко распространенный симптом эпизодической изжоги, который может быть проявлением минимально выраженной рефлюксной болезни пищевода, а возможно, просто следствием переедания или употребления пищи, провоцирующей изжогу.

Эффективность

Сказав о востребованности препарата OTC — ранитидина, рассмотрим вопрос об его эффективности. Рандомизированное двойное слепое исследование было предпринято у взрослых лиц с продолжительностью изжоги не менее 3 мес (A. A. Ciociola et al., 2001). Пациенты были разделены на группы, получавшие ранитидин в дозе 75 мг (n = 537), в дозе 25 мг (n = 539) и плацебо (n = 544). Больным рекомендовали принимать таблетки для снятия изжоги в режиме по требованию (но не более 4 штук в день) в течение 2 нед. Было показано, что ранитидин 75 мг и 25 мг при приеме по необходимости достоверно эффективнее плацебо купировал изжогу (р < 0,05), причем изжога слабая, умеренная и значительная одинаково исчезали при приеме блокатора Н2-рецептора. Эпизоды ночной изжоги удавалось лучше ликвидировать с помощью дозы 75 мг, чем дозы 25 мг.

Было предпринято исследование, для того чтобы показать возможности предотвращения изжоги после еды, заведомо ее провоцирующей (K. A. Pappa et al., 1999). Во время первого визита пациентам давали стандартный завтрак (чили, чипсы и безалкогольный напиток), а за полчаса до него — плацебо. В случае возникновения изжоги оценивали ее выраженность, и пациентов (n = 248) рандомизированно распределяли на две группы: перед повторным пробным завтраком (спустя 4–14 дней) в одной группе больным давали ранитидин 75 мг, в другой группе — плацебо. В течение 4,5 ч через 15-минутные интервалы пациенты оценивали выраженность изжоги по визуально-аналоговой шкале. Ранитидин достоверно чаще предотвращал изжогу полностью по сравнению с плацебо (р < 0,006), кроме того, выраженность изжоги, если она все-таки возникала, была меньше на фоне ранитидина, чем на фоне плацебо (р < 0,001).

Как отмечалось выше, в качестве безрецептурного средства ранитидин используется в дозе 75 мг. Эта доза меньше, чем привычные для врача 150 или 300 мг «рецептурного» ранитидина. Не сказывается ли уменьшение дозы на эффективности препарата? Этот вопрос проанализировал J. S. Cohen (2003), вынеся его в качестве названия своей статьи «Почему более низкие и эффективные дозы безрецептурных препаратов не применялись ранее в качестве рецептурных средств?». Есть веские данные, свидетельствующие в пользу адекватной эффективности более низких доз, зарегистрированных в качестве ОТС-препаратов: не только ранитидина и фамотидина, но и некоторых противовоспалительных и антигистаминных средств. Автор делает вывод о том, что зарегистрированные для безрецептурного применения дозы лекарственных препаратов эффективны для большинства больных с умеренно выраженными симптомами и для некоторых больных с выраженными симптомами. При первоначальной же регистрации лекарственных средств фигурирует более высокая доза, прежде всего потому, что новые препараты исследуются у более тяжелых категорий больных. Производители и организаторы здравоохранения также нацелены на регистрацию средних доз препаратов.

Безопасность

О безопасности ранитидина собран огромный фактологический материал, и этот вопрос уже обсуждался в настоящей статье. Приведенные выше данные были получены в основном при исследовании рецептурного препарата. Новый этап изучения безопасности ранитидина связан уже с безрецептурным его использованием. Так, M. Andersen и J. S. Schou (1991), представляющие Датский комитет по нежелательным явлениям лекарственных средств, сообщили, что спустя год после появления безрецептурного циметидина и ранитидина по всей стране не было зарегистрировано ни одного сообщения о нежелательных реакциях, связанных с ранитидином, и только одно сообщение о циметидине. В уже цитированном обзоре J. G. Mills и соавторов (1997) обобщены данные трех двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований с дозами ранитидина, зарегистрированными для безрецептурного отпуска. В этих работах ранитидин в режиме по требованию для лечения изжоги применяли в разных дозах (25, 75 и 125 мг — максимально 4 таблетки в день в течение 7–14 дней). Нежелательные явления были зарегистрированы у 26% больных на фоне 25 мг, у 25% больных на фоне 75 мг, у 29% на фоне 125 мг и у 26% больных при приеме плацебо. Не было статистически достоверной разницы и при распределении нежелательных явлений по органам и системам в разных лечебных группах (табл.). Наиболее обычные нежелательные явления были такими же по спектру и по частоте, как при исследованиях рецептурного препарата.

Приведенные данные еще раз свидетельствуют о том, что высокая безопасность делает ранитидин эффективным безрецептурным средством.

Доступность информации

Важным моментом при решении о приеме безрецептурного препарата является доступность информации в листке-вкладыше для больного, который должен самостоятельно разобраться в показаниях, противопоказаниях и порядке его приема. Специальное исследование было предпринято в США. В нем приняло участие 1405 взрослых, которые принимали ранитидин в дозировке 75 мг по поводу эпизодической изжоги (A. A. Ciociola, M. A. Sirgo, K. A. Pappa). Они не получили никаких разъяснений и инструкций, кроме содержания листка-вкладыша. Во время приема ранитидина пациенты вели специальный дневник, и лишь после окончания лечебного курса врач проводил расспрос больного, составлял анамнез, учитывал количество принятого препарата и оценивал его прием и безопасность. Как минимум 84% лиц, участвовавших в исследовании, однозначно уяснили указания относительно максимальной дозы препарата и максимальной продолжительности ее приема. 90% больных строго придерживались рекомендации принимать только по 1 таблетке и не превышать максимум 2 таблеток в течение суток. 96% испытуемых строго придерживались указания не принимать максимальную дозу более 14 дней. Итак, подавляющее большинство участников исследования, не имея дополнительных советов врача или провизора, только благодаря информации листка-вкладыша, следовали правильному режиму использования безрецептурного ранитидина в дозировке 75 мг, не нарушая рекомендаций по максимальной дозе и продолжительности лечения.

Таким образом, ранитидин (ранисан) в дозировке 75 мг как средство безрецептурного отпуска для лечения эпизодической изжоги востребовано в силу высокой частоты этого симптома в популяции и его частой «субтерапевтической выраженности». Эффективность и безопасность данного средства обусловливают его выбор для пациентов, изредка испытывающих изжогу.

Литература
  1. Курилович С. А., Решетинков В. О. Эпидемиология заболеваний органов пищеварения в Западной Сибири. Новосибирск, 2000. С. 165.
  2. Решетников О. В., Курилович С. А., Терешенок И. Н. и др. Диспепсия и гастроэзофагеальный рефлюкс у подростков//Терапевтический архив. 2002. № 2. С. 9–13.
  3. Andersen M., Schou J. S. Adverse reactions to H2-receptor antagonists in Denmark before andafter transfer of cimetidine and ranitidine to over-the-counter status//Pharmacol. Toxicol. 1991; 69: 253–258.
  4. Ciociola A. A., Pappa K. A., Sirgo M. A. Nonprescription doses of ranitidine are effective in the relief of episodic heartburn//Am. J. Ther. 2001; 8: 399–408.
  5. Ciociola A. A., Sirgo M. A., Pappa K. A. et al. A study of the nonprescription drug consumer`s understanding of the ranitidine product label and actual product usage patterns in the treatment of episodic heartburn//Am. J. Ther. 2001; 8: 387–398.
  6. Cohen J. S. Why aren`t lower, effective, OTC doses available earlier by prescription?//Ann. Pharmacother. 2003; 37: 136–142.
  7. Garcia-Rodrigues L. A., Jick H. Risk of gynecomastia associated with cimetidine, omeprazole, and other anti-ulcer drugs//Br. Med. J. 1994; 308: 503–506.
  8. Mills J. G., Koch K. M., Webster C. The safety of the ranitidine in over a decade of use//Aliment. Pharmacol. Ther. 1997; 11: 129–137.
  9. Pappa K. A., Williams B. O., Pyane J. E. et al. A double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of non-prescription ranitidine 75 mg in the prevention of meal-induced heartburn//Aliment. Pharmacol. Ther. 1999; 13: 467–473.

Т. Л. Лапина, кандидат медицинских наук, доцент
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Врезки:

  • Таблица.