Лечение, профилактика и вакцинопрофилактика хронической обструктивной болезни легких
В настоящее время около 600 млн человек в мире страдают хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Это второе по распространенности неинфекционное заболевание в мире. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2002 г. ХОБЛ стала причиной смерти 2 млн 740 тыс. больных.
Эксперты Европейского респираторного общества считают, что адекватное лечение, требующее значительных финансовых затрат, может значительно повысить качество и продолжительность жизни больных ХОБЛ. По данным некоторых исследований, экономические расходы на одного больного хроническим обструктивным бронхитом в 3 раза выше, чем на одного больного бронхиальной астмой (M. Rutten van Molken, J. Oostenbrink, 2000).
Ключевую роль в снижении заболеваемости и прогрессирования ХОБЛ играет борьба с курением. Европейское респираторное общество, Американское торакальное общество, ВОЗ являются инициаторами разработок и внедрения руководств по лечению табачной зависимости (L. S. Aboussouan, 1996; Global Initiative for Obstructive Lang Disease — GOLD, 2001). Даже короткие трехминутные консультации, направленные на помощь курильщикам в прекращении курения, могут быть эффективными и должны использоваться при каждом визите к врачу (А. Г. Чучалин, 2001). Медикаментозная терапия применяется для профилактики и контроля симптомов, сокращения частоты и тяжести осложнений, улучшения общего состояния и повышения толерантности к нагрузке.
В настоящее время в России принят международный Консенсус по лечению ХОБЛ, который отражен в Федеральной программе по профилактике и лечению ХОБЛ. В документе предусмотрены стратегия и тактика применения современных лекарственных средств, в том числе холинолитиков, селективных β2-агонистов адренорецепторов короткого действия, их комбинации, а также ингаляционных глюкокортикостероидов. При этом внимание акцентируется на ингаляционных способах доставки лекарственных препаратов.
Различными исследованиями показано, что только 5–10% ингалируемой дозы с размерами аэрозольных частиц менее 10 мкм в диаметре откладывается в легких. Основная же часть остается в ротовой полости, частично препарат поступает в желудочно-кишечный тракт (А. Н. Цой, 1997).
На сегодняшний день большое признание и распространение получила небулайзерная терапия, в основе которой лежит введение высоких доз специально созданных форм бронхоспазмолитиков непосредственно в бронхи пациента с целью получения быстрого фармакодинамического эффекта (А. Н. Цой, О. А. Шор, 1997). Эффективность ингаляционного введения бронхолитиков не только достоверно превышает традиционное применение эуфиллина и дозированных индивидуальных ингаляторов (ДАИ), но и вызывает значительно меньшее количество побочных эффектов (А. Л. Верткин и соавт., 1997).
По нашим данным, небулайзерная терапия эффективна у 93,2% больных, способствует уменьшению частоты побочных эффектов по сравнению с традиционной терапией на 30,1%, сокращает количество госпитализаций и повторных вызовов на 3,5 и 2,9% соответственно. При этом расходы на одного больного в 1,7 раза ниже, чем при традиционном лечении (А. Л. Верткин и соавт., 2003).
Однако небулайзеры имеют и некоторые недостатки, связанные с их более высокой стоимостью по сравнению с дозированными ингаляторами, необходимостью применения источника электрического тока и возможностью инфицирования загубника.
Основой симптоматического лечения ХОБЛ являются бронходилататоры, которые могут назначаться как по потребности — для уменьшения выраженности симптоматики в стабильном состоянии и при ухудшении, так и регулярно — в превентивных целях и для уменьшения выраженности симптомов. В настоящее время для уменьшения выраженности симптомов при ХОБЛ используются бронхолитические препараты различных групп: β2-агонисты, антихолинергические препараты (АХП), метилксантины. Выбор препарата зависит от доступности и ответа пациента на препарат. Показано, что все категории бронхолитиков повышают толерантность к физической нагрузке (G. H. Guyatt, 1987).
Многочисленные исследования показали, что в качестве лекарственных средств первой линии в терапии ХОБЛ предпочтительно использовать АХП. Их назначение патогенетически обоснованно, так как практически единственным обратимым компонентом при ХОБЛ является повышенный вагусный бронхомоторный тонус (С. Н. Авдеев).
АХП представляют собой четвертичные аммониевые соединения, которые нерастворимы в липидах, не абсорбируются со слизистых дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта и не проникают через гематоэнцефалический барьер. Поэтому эти препараты не вызывают системных побочных эффектов, таких как тахикардия, приливы, задержка мочи, реакция зрачка (С. Н. Авдеев, 2002).
В России из класса четвертичных аммониевых соединений наиболее широко используется ипратропия бромид — атровент. Достоинством препарата является его безопасный клинический профиль. Число побочных эффектов после использования двух стандартных доз фенотерола из дозированного ингалятора сравнимо с таковым при применении 30 стандартных доз атровента. Атровент может снижать объем мокроты, не оказывая влияния на ее вязкость, в отличие от симпатомиметиков атровент не вызывает гипоксемии и снижения калия крови, обладает более длительным действием, чем симпатомиметики, его общая продолжительность действия составляет около 4–8 ч.
По данным метаанализа 7 рандомизированных контролируемых исследований, в ходе которых сравнивалась клиническая эффективность ингаляций атровента и β2-агонистов в течение 90 дней (1445 больных), атровент приводил к более значимому повышению базальных показателей объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ЖЕЛ). Комбинация β2-агонистов и АХП более эффективна, чем использование каждого из них в отдельности. Преимуществами комбинированной терапии являются:
- влияние препаратов на различные отделы бронхов;
- аддитивное действие препаратов (различные механизмы влияния на тонус бронхов);
- различная продолжительность действия (более быстрое начало у β2-агонистов, более пролонгированное действие у АХП);
- меньшее число побочных эффектов (меньшая доза каждого из препаратов по сравнению с дозами препарата при монотерапии для достижения того же эффекта).
Устойчивую комбинацию ипратропия бромида и фенотерола представляет собой препарат беродуал, использовать который можно при помощи дозированного ингалятора, а также небулайзера. Сочетание β2-агониста, оказывающего быстрое действие через 5–15 мин, и холинолитика, максимальное воздействие которого достигается через 30–60 мин, позволяет получить быстрый и пролонгированный эффект, превышающий таковой у монокомпонентных препаратов.
В исследовании Л. И. Заволовской и соавторов было показано, что во время монотерапии сальбутамолом частота обострений ХОБЛ (18%) и число дней обострений (770 человекодней) были достоверно выше, чем при монотерапии атровентом (12% и 504 человекодня) или при комбинированной терапии беродуалом (12% и 554 человекодня). Кроме того, общие расходы на лечение оказались значительно меньше у больных, принимавших атровент (156 долларов) или комбинированную терапию (197 долларов), по сравнению с больными, использовавшими сальбутамол (269 долларов). Таким образом, атровент и его комбинации обладают оптимальным соотношением стоимость/эффективность (Л. И. Заволовская, 2000).
В ряде исследований доказана не только эффективность, но и безопасность применения атровента и беродуала через небулайзер у больных ХОБЛ в сочетании с ишемической болезнью сердца. Так, в работе О. А. Цветковой и соавторов было показано, что количество суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол при суточном мониторировании ЭКГ по Холтеру у подавляющего большинства пациентов не превышало нормы, а в случаях превышения нормы это не сопровождалось субъективным ухудшением самочувствия (О. А. Цветкова и соавт., 2002). По результатам суточного мониторирования артериального давления, ни у одного больного не было отмечено превышения среднесуточных значений систолического и диастолического артериального давления выше допустимых (140 и 90 мм рт. ст.).
Помимо бронхолитиков в настоящее время для лечения ХОБЛ применяются глюкокортикостероиды (ГКС), однако окончательно их роль при данной патологии до конца не установлена.
Кортикостероиды могут назначаться внутривенно, перорально и путем ингаляции. Пероральные или системные кортикостероиды назначаются эмпирически во время обострения, с положительным эффектом. В период ремиссии возможно проведение теста с кортикостероидами: для проверки обратимости обструкции дыхательных путей вводят преднизалон в дозе 0,4–0,6 мг/кг в течение 2–3 нед. Увеличение ОФВ1 наблюдается примерно у 10% пациентов со стабильным течением ХОБЛ.
В то же время при тяжелом обострении ХОБЛ довольно часто не представляется возможным в течение 2–3 нед достоверно решить вопрос об обратимости бронхообструкции. В этом случае назначение системных ГКС обосновано без предварительного определения их эффективности у конкретного больного. Альтернативой системным ГКС при обострении ХОБЛ могут быть небулизированные ГКС, которые обладают безопасным клиническим профилем (С. Н. Авдеев и соавт., 2002; L. S. Aboussouan, 1996).
Длительное лечение таблетированными ГКС при ХОБЛ не рекомендовано. Доказательства долгосрочной эффективности такой терапии отсутствуют, более того, побочные эффекты, развивающиеся при длительном приеме системных ГКС, снижают функциональные и респираторные показатели у пациентов с прогрессирующей ХОБЛ.
Роль ингаляционных ГКС, основным преимуществом которых перед оральными является отсутствие или меньшая выраженность системных побочных реакций, широко обсуждается. Длительное лечение ингаляционными ГКС не влияет на долгосрочное прогрессирующее снижение ОФВ1 у пациентов с ХОБЛ. Регулярное лечение ингаляционными ГКС показано лишь в тех случаях, когда у пациента отмечается положительное их влияние по данным спирометрии или у больных с ОФВ1 менее 50% и повторяющимися обострениями, требующими лечения антибиотиками или системными ГКС.
Инфекции бронхиального дерева традиционно рассматриваются как ведущая причина обострения хронического бронхита и, по данным разных авторов, выявляются в половине всех эпизодов обострений ХОБЛ (С. Н. Авдеев, А. Г. Чучалин, 2000; Л. Л. Анисимов, 1995).
При обострении ХОБЛ бывает трудно идентифицировать патогены. Наиболее часто встречаются микроорганизмы Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, а также вирусы. Когда мокрота приобретает гнойный характер, эмпирически назначают 7–14-дневный курс антибиотиков, желательно с учетом местной резистентности микрофлоры (H. E. Akalin, 2001), а также фармакокинетики (C. F. Donner, 1999).
Обычно применяют амоксициллин (1,5–3 г/сут, внутрь в 3 приема), или препарат амоксициллин+клавулановая кислота (амоксиклав 1,2 г внутривенно струйно медленно или внутривенно капельно с интервалом 8 ч). В качестве альтернативы используют цефалоспорины (цефотаксим 2–4 г/сут внутривенно струйно или внутримышечно в 4 приема), макролиды (кларитромицин 500–1000 мг/сут, внутрь в 2 приема в течение 5–14 дней или азитромицин 500 мг/сут, внутрь в 1 прием в течение 3 дней) и респираторные фторхинолоны (левофлоксацин 250–500 мг 1 раз в сутки, внутрь, моксифлоксацин 400 мг, внутрь или внутривенно капельно 1 раз в сутки) (C. F. Donner, 1999). Ципрофлоксацин плохо проникает в легочную ткань, поэтому его применение нецелесообразно.
При назначении антибиотиков возможно достижение немедленных и долгосрочных положительных эффектов. К немедленным эффектам антибиотикотерапии при обострении ХОБЛ относятся: предотвращение госпитализации больных, снижение дней нетрудоспособности, укорочение длительности симптомов, снижение скорости клинического ухудшения и предотвращения прогрессирования заболевания. Долгосрочные эффекты включают: предотвращение прогрессирования повреждения легких и развития вторичной бактериальной колонизации после вирусной инфекции, а также удлинение интервала времени между обострениями (С. Н. Авдеев, А. Г. Чучалин, 2000).
Использование антибиотиков с профилактической целью не рекомендовано (C. F. Donner, 1999).
Клиническое и социально-экономическое значение вакцинации
Показано, что одним из факторов, способствующих развитию ХОБЛ и вызывающих ее обострение, является респираторная вирусная инфекция (Е. О. Балкарова, А. Г. Чучалин, 2003). В проспективном исследовании Т. А. Seemungal и соавторов вирусные инфекции являлись причиной обострения хронического бронхита в 30% случаев, при этом, как было выявлено в исследовании Р. Goh и соавторов, основную роль в развитии обострения играли вирусы гриппа А.
Ежегодные эпидемии гриппа наносят огромный экономический ущерб как отдельным лицам и предприятиям, так и государству в целом. Этот ущерб обусловлен как прямыми тратами на лечение гриппа (стоимость лекарств, диагностики, медицинского обслуживания, госпитализации), так и непрямыми затратами, возникающими в результате потери рабочих дней за счет нетрудоспособности или снижения производительности труда заболевших и, как результат, потери дневной выработки (стоимость ежедневно производимых работниками товаров или услуг). Сюда же относятся расходы, связанные с невыполнением обязательств и пр. Ущерб от прямых расходов составляет лишь 20–30% общего ущерба. Главный ущерб связан с потерей рабочих дней (И. Л. Шаханина, 1998).
В США во время ежегодных эпидемий гриппа экономический ущерб оценивается от 3 до 5 млрд долларов. Во Франции ущерб от эпидемии гриппа в 1989 г. составил более 14 млрд французских франков (около 3 млрд долларов США), при этом 13 млрд франков приходилось на потерю рабочих дней (Ю. З. Гендон, 1998).
Для России экономический ущерб от гриппа в 1997 г. был оценен в 1,6 млн долларов США, при этом ущерб государства от 1 случая гриппа составляет 100-150 долларов США, а ущерб для каждого заболевшего — более 15 долларов (И. Л. Шаханина, 1998).
Исследования, посвященные заболеваемости на промышленных предприятиях, подтверждают существенное значение острых респираторных вирусных инфекций в структуре факторов риска ХОБЛ. Помимо этого, в некоторых работах были выявлены различные отклонения показателей иммунитета, в частности нарушения системы Т-лимфоцитов у рабочих, контактирующих с промышленными поллютантами (А. А. Пенкович и соавт., 2002). Таким образом, с учетом вышеперечисленных фактов, профилактика простудных заболеваний является необходимой и обоснованной (K. L. Nichol и соавт., 1995).
В настоящее время неспецифические санитарно-противоэпидемические меры (использование марлевых повязок, проветривание помещений и др.) не могут приостановить эпидемию гриппа, так как имеют ограниченную эффективность. Это послужило поводом к использованию для предупреждения респираторных заболеваний и ХОБЛ различных химиопрофилактических и иммуномодулирующих препаратов. Однако необходимость их постоянного и многократного применения, встречающиеся побочные эффекты, кратковременность профилактического действия требуют поиска более эффективных лечебных воздействий.
В то же время многочисленные исследования доказали, что противогриппозная вакцинация может примерно вдвое сокращать частоту обострения ХОБЛ (K. L. Nichol и соавт., 1995). Вакцинация рекомендована ВОЗ в качестве единственной и обязательной меры предупреждения гриппа и его последствий для лиц из групп повышенного риска (А. Н. Цой, О. А. Шор, 1997), к которой относятся больные ХОБЛ (F. Latil и соавт., 1988).
Рекомендованы к применению вакцины, содержащие убитые и инактивированные вирусы, назначаемые однократно (осенью) или дважды (осенью и зимой) ежегодно (Global Initiative for Obstructive Lang Disease (GOLD), 2001). В настоящее время предложены к применению три типа инактивированных вакцин против гриппа: цельновирионные, расщепленные (сплит-вакцины) и субъединичные. Все они содержат три штамма вируса гриппа (два — типа А и один — типа В), антигенная структура которых ежегодно меняется в соответствии с рекомендациями ВОЗ (Г. А. Ельшина и соавт., 2003).
Субъединичные инактивированные вакцины, к которым относится вакцина инфлювак, содержат только поверхностные протективные антигены (гемагглютинин и нейраминидазу) и являются препаратами с наиболее высокой степенью очистки от компонентов вируса гриппа (Г. А. Ельшина и соавт., 2003).
Изучение эпидемиологической эффективности при вакцинации лиц пожилого возраста показало, что привитые пациенты болели острыми респираторными заболеваниями в 3,5 раза реже и обращались по поводу обострения хронических заболеваний в 1,6 раза реже, чем непривитые (Е. А. Ольховикова и соавт., 2003).
Таким образом, в настоящее время разработаны четкие алгоритмы диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ, имеется достаточно широкий спектр лекарственных препаратов, среди которых немаловажное место занимают вакцины.
А. Л. Верткин, доктор медицинских наук, профессор
Е. Н. Аринина, О. В. Журавлева
МГМСУ, Москва
Врезки: