Новые технологии системной энзимотерапии в комплексном лечении ювенильных артритов
Лечение ювенильных хронических артритов (ЮХА) является одной из актуальных проблем современной педиатрической ревматологии.
Несмотря на значительные достижения в совершенствовании методов диагностики и терапии этих заболеваний, специалисты c тревогой отмечают значительное нарастание удельного веса ЮХА в последние десятилетия. Согласно данным литературы, этот процесс обусловлен усилением негативных влияний целого комплекса экзогенных и эндогенных патогенных факторов, в том числе недостаточно четко проводимой вакцинацией, часто необоснованным назначением целого комплекса препаратов, имеющих много побочных эффектов [1, 2].
В последние годы сформированы основные принципы терапии ЮХА, представляющие собой комплекс мер по многокомпонентному противоревматическому лечению с применением различных по своему механизму действия препаратов, обладающих наряду с лечебным эффектом побочными действиями, которые, в свою очередь, требуют проведения дополнительных курсов восстановительного лечения и реабилитации больного ребенка [3].
В связи с этим крайне актуальным для оптимизации традиционных методов терапии ЮХА представляется поиск качественно новых лекарственных средств, которые могли бы, эффективно влияя на основные звенья патогенеза, контролировать патологический процесс, одновременно обладая минимальным количеством побочных эффектов и снижая медикаментозную нагрузку на организм больного ребенка [3].
Достоверно установлено, что любой патологический процесс на клеточно-мембранном уровне сопровождается дисфункцией всех энзимных систем рецепторного аппарата, вследствие чего изменяется его чувствительность (ингибиция, неадекватная гиперактивность, парадоксальная реакция). Это относится не только к эндогенным физиологическим индукторам (гормоны, ферменты, другие активные субстанции, включая токсические метаболиты), но и к экзогенным ксенобиотикам (вирусные и микробные агенты, первичные и вторичные токсические продукты) [4, 5, 6]. Кроме того, нельзя не учитывать наличие большого количества групп риска с наследственно детерминированными или врожденными формами энзимопатии. Естественно, эти расстройства негативно сказываются на функционировании общей системы гомеостаза организма больного ребенка, отсюда же вытекают свойственные всем патологическим процессам вторичные эндокринные, иммунохимические, иммунологические и метаболические сдвиги, которые сопровождаются вторичными нарушениями продукции ферментов, гормонов, цитокинов, иммуноглобулинов, других биологически активных веществ, нарушением функционирования системы фагоцитоза и другими расстройствами, требующими дополнительной коррекции [8, 9]. Кроме того, необходимо отметить, что одним из ведущих звеньев системной энзимопатии является дефицит ферментов желудочно-кишечного тракта (трипсина, химотрипсина, панкреатина, липазы, амилазы и др.), принимающих участие как в переваривании и всасывании питательных веществ, так и в защите организма от негативного воздействия окружающей среды и различных видов ксенобиотиков [7, 8, 9].
Установлено, что использование ферментных (энзимных) препаратов давно является стандартным методом терапии во многих областях медицины, особое место занимают в этом перечне перорально применяемые системные комбинации энзимов, все шире внедряемые в медицинскую практику с начала последнего десятилетия ХХ в. [10].
Системная энзимотерапия (СЭТ), впервые предложенная М. Вольфом и К. Рансбергом в 1954 г., представляет собой метод терапевтического воздействия с помощью перорально вводимых смесей энзимов растительного происхождения, воздействующих на основные патофизиологические процессы. СЭТ, ввиду универсальности оказываемых ею противовоспалительного и иммуномодулирующего эффектов, нашла широкое применение при различных заболеваниях внутренних органов [11]. Благодаря влиянию на ключевые физиологические и патофизиологические процессы СЭТ обладает целым рядом важных свойств: противовоспалительным, иммуномодулирующим, противоотечным, анальгезирующим воздействием, способностью улучшать микроциркуляцию и реологические свойства крови.
Энзимы, входящие в состав препаратов СЭТ, всасываются в тонком кишечнике, связываясь в процессе резорбции со специфическими для них антипротеазами, главным образом с α2-макроглобулином. Энзимы, входящие в такой комплекс, оказываются защищены от распознавания гуморальными и клеточными компонентами иммунной системы, поэтому даже при длительном применении они не проявляют антигенных свойств; ферментативная активность протеиназ в комплексах необратимо не подавляется. Комплексы протеаза-антипротеаза повышают цитотоксическую и фагоцитарную активность ряда иммуноцитов — гранулоцитов, макрофагов, Т-лимфоцитов, естественных киллеров; кроме того, они способны тормозить продукцию и повышать выведение циркулирующих иммунных комплексов и иммунных депозитов из тканей, восстанавливать способность лейкоцитов продуцировать интерферон. Помимо этого, они модулируют активность важнейших провоспалительных цитокинов, являющихся ключевыми факторами в патогенезе иммуновоспалительных заболеваний (фактор некроза опухоли a, интерлейкин (ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.). Все вышеизложенное является основанием к применению препаратов СЭТ в комплексном лечении аутоиммунных заболеваний, в том числе ЮХА [12, 13, 14, 15].
Препараты вобэнзим и флогэнзим (Мукос Фарма, Германия) широко используются в лечении различных иммунопатологических заболеваний. Вобэнзим и флогэнзим выпускаются в виде драже, покрытых растворимой в кишечнике оболочкой, и содержат в одном драже вобэнзима: панкреатин — 100 мг, химотрипсин — 1 мг, трипсин — 24 мг, амилаза — 10 мг, липаза — 10 мг, бромелаин — 45 мг, папаин — 60 мг, рутин — 50 мг; в одной таблетке флогэнзима: трипсин — 48 мг, бромелаин — 90 мг, рутин — 100 мг. Флогэнзим и вобэнзим разрешены к применению в педиатрической практике.
Описанный выше механизм действия препаратов СЭТ позволяет применять их в лечении ЮХА, так как они положительно воздействуют на основные патогенетические механизмы этих заболеваний [16, 17].
Детская клиника Института ревматологии впервые в педиатрической практике осуществила открытое клиническое испытание препарата вобэнзим применительно к лечению ЮХА (А. В. Шайков, 1996). Исследование носило характер открытого 6-месячного испытания, в которое были включены 10 пациентов с ЮХА. Проведенная работа наглядно продемонстрировала благоприятное воздействие препарата, что было подтверждено клиническими и лабораторными показателями. Очень важным с практической точки зрения явилось отсутствие каких-либо побочных эффектов.
Обнадеживающие результаты пилотного исследования позволили приступить к проведению 6-месячного двойного слепого плацебо-контролируемого испытания, соoтветствующего требованиям GCP.
На проведение этого исследования было получено разрешение этического Комитета при Институте ревматологии РАМН.
В первый этап исследования были включены 10 детей с ЮХА (5 мальчиков и 5 девочек) в возрасте до 16 лет со следующими нозологическими формами: ювенильный ревматоидный артрит — 5 человек, псориатический артрит — 2 ребенка, артрит неуточненной этиологии — 3 человека.
Вобэнзим назначался по 5 таблеток 3 раза в день в комплексе со стандартной терапией. Согласно условиям испытания, в комплексном лечении разрешалось использование одного из нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), доза которого на протяжении всего исследования должна была оставаться стабильной. Проведение внутрисуставных инъекций не разрешалось на протяжении всего периода исследования.
На втором этапе исследования, проведенном в соответствии с требованиями GCP, принимали участие 60 пациентов, при этом 30 из них получали флогэнзим, еще 30 — плацебо.
Критериями включения в исследование служили наличие активного суставного синдрома, возраст от 3 до 15 лет. Пациенты и их родители были информированы о проводимой работе и дали письменное согласие на включение в исследование (подписанное родителями или другим ответственным лицом). В исследование не включались пациенты, имеющие сопутствующий инфекционный процесс, заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе, указания на непереносимость любого из компонентов исследуемого препарата. Не допускалось также одновременное участие больного в другом клиническом испытании, а также участие в таковом в течение последних 3 мес.
Все таблетки (флогэнзим и плацебо) имели маркировку «фирменные таблетки». Каждый пациент получал 1 «фирменную таблетку» на каждые 10 кг массы тела (дети весом до 60 кг получали по 1 таблетке 3 раза в день, весом 60 кг и выше — по 2 таблетки 3 раза в день). Согласно протоколу исследования, флогэнзим или плацебо применялись в сочетании с традиционной терапией, при этом доза НПВП не должна была меняться на протяжении всего периода исследования, расчетная доза глюкокортикостероидов не должна была превышать 0,2 мг на 1 кг массы в сутки. На период испытания не разрешалось применение внутрисуставных лекарственных препаратов.
Критерии оценки эффективности лечения
Нами осуществлялась клиническая оценка состояния элементов опорно-двигательного аппарата, при этом учитывались следующие показатели: количество активных суставов, количество пораженных суставов, количество припухших суставов, количество суставов, болезненных при пальпации.
У части пациентов проводилось УЗИ суставов, что позволило документировать и объективизировать клинические данные. Кроме того, оценивалась динамика лабораторных показателей: скорости оседания эритроцитов (СОЭ), количество тромбоцитов, лейкоцитов, С-реактивного белка, антинуклеарного фактора, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), уровень иммуноглобулинов.
Эффективность и переносимость вобэнзима и флогэнзима и плацебо изучались отдельно в сравнительном аспекте.
Дети, получавшие указанные препараты, были сопоставимы по демографическим показателям, так во всех исследуемых группах преобладали девочки школьного возраста с суставной формой заболевания, олигоартикулярным вариантом поражения, умеренной степенью активности патологического процесса, негативные по ревматоидному фактору. По нозологической принадлежности у большинства детей диагноз верифицирован как ЮХА.
Мониторинг изучаемых показателей проводился через 2, 4 и 6 мес, а также в катамнезе.
Проведенная на первом этапе работа наглядно продемонстрировала достаточно высокую эффективность вобэнзима. Так, последний положительно влиял на суставной синдром и лабораторные параметры, динамику припухших, активных и пораженных суставов.
Как следует из представленных данных, количество активных суставов уменьшилось в 2 раза уже через 3 мес лечения. Не столь отчетливая положительная динамика имела место со стороны пораженных суставов. Принципиально важным с практической точки зрения представляется отсутствие побочных эффектов.
Проведенная на втором этапе сравнительная оценка эффективности флогэнзима и плацебо позволила констатировать, что данный энзимный препарат продемонстрировал свое явное преимущество перед плацебо в плане воздействия на изучаемые показатели суставного синдрома.
Известно, что о наличии воспалительного процесса свидетельствуют активные суставы. Если в контрольной группе (дети получали обычную противовоспалительную терапию и плацебо) за 6-месячный период испытания количество активных суставов снизилось со 118 до 86 (р > 0,05) — учитывается общее количество активных суставов во всей группе, то у пациентов, принимавших флогэнзим, количество активных суставов за тот же промежуток времени снизилось со 120 до 25 (р < 0,001). При этом лечебный эффект проявлялся уже начиная со 2-го месяца лечения. В контрольной группе отчетливые результаты были достигнуты только к 6-му мес лечения.
Согласно нашим данным, флогэнзим оказывал положительное воздействие на динамику припухших суставов, при этом процесс уменьшения их количества носил постепенный характер и достигал своего максимума к 6-му месяцу лечения — со 120 до 25 (р < 0,01). Положительная динамика активных и припухших (отечных) суставов находилась в прямой пропорциональной зависимости и свидетельствовала о стихании воспалительных процессов в элементах опорно-двигательного аппарата.
На фоне лечения флогэнзимом имело место положительное воздействие испытуемого препарата на динамику болезненных при пальпации суставов. Так, за 6 мес лечения количество суставов, болезненных при пальпации, снизилось со 178 до 28 (р < 0,001).
Следует отметить, что болезненность в суставах исчезала в более поздние сроки — через 4–5 мес.
Менее четкая динамика, как на фоне терапии флогэнзимом, так и в контрольной группе, наблюдалась в отношении числа пораженных суставов. В основной группе эти цифры снизились со 189 до 80 (р < 0,05), в контрольной — со 178 до 140 (р > 0,05).
При анализе результатов лабораторных показателей было отмечено, что наиболее значимое снижение уровня СОЭ (с 27,5 до 11,9 мм/ч), концентрация глобулиновых белковых фракций и иммуноглобулина M имели место у детей, получавших энзимные препараты. Кроме того, у них отмечалось снижение уровня ЦИК в сыворотке крови по истечении 3-месячного курса терапии.
Суммируя результаты проведенных исследований, можно достоверно констатировать положительное воздействие СЭТ на воспалительный процесс в суставах, что, скорее всего, связано с влиянием системной энзимотерапии на отдельные патогенетические звенья заболевания, в том числе активность провоспалительных цитокинов.
Системность и многоплановость положительных эффектов лечения вобэнзимом и флогэнзимом определили их влияние на внесуставные проявления ЮХА — кожный васкулит и кожные проявления при псориатическом артрите. У одного ребенка полностью исчез кожный васкулит, существовавший длительное время и с трудом поддававшийся терапии. У другого ребенка, страдающего псориатическим артритом с выраженными кожными высыпаниями, удалось значительно снизить интенсивность последних на фоне лечения флогэнзимом через 4 мес от начала терапии.
Клиническая эволюция суставного синдрома была документирована посредством УЗИ пораженных суставов (коленных и тазобедренных). Так, на фоне лечения флогэнзимом заметно уменьшались, а в некоторых случаях полностью нивелировались УЗИ-признаки воспалительного процесса, такие как периартикулярный отек, наличие жидкости в полости сустава, утолщение синовиальной оболочки, подколенные кисты. У одного ребенка, имевшего подколенные кисты, они исчезли на 4-м месяце терапии флогэнзимом (как уже указывалось, согласно протоколу исследования внутрисуставные инъекции не разрешались).
Кроме того, нами было отмечено, что на фоне лечения флогэнзимом у детей улучшался аппетит, вирусные заболевания протекали легче, с более низкой температурой, быстрее наступало выздоровление.
Мы располагаем данными об отдаленной эффективности лечения флогэнзимом у 24 пациентов. Эти дети и подростки, получавшие препарат флогэнзим, неоднократно осматривались в катамнезе. Сроки наблюдения составили от 1 года до 6 лет.
Результаты катамнестического наблюдения свидетельствуют о том, что у 6 пациентов (25%) наступила ремиссия, стабилизация имела место у 13 (54%), прогрессирование заболевания отмечено у 5 больных. Нозологические формы заболевания, с достигнутой ремиссией, были представлены олигоартикулярным вариантом ЮХА (5 больных) и псориатическим артритом (1 пациентка).
Давность заболевания была небольшой и исчислялась 1–4 годами. Эти дети сейчас посещают учебные заведения, соблюдают общий режим, занимаются спортом. Качество их жизни они сами и их родители оценивают как вполне удовлетворительное.
Стабилизация патологического процесса ЮХА произошла у 13 пациентов. По нозологическим формам они были распределены следующим образом: 1 — системный вариант, 8 — полиартикулярный вариант, 3 — олигоартикулярный вариант, 1 — псориатический артрит. Продолжительность заболевания была более длительной и колебалась от 4 до 6 лет, активность не превышала 1–2 степень. Длительность стабилизации составила от 1 года до 4 лет. Рецидивирование заболевания в этой группе больных наблюдалось 1–3 раза в год, однако при этом прогрессирования суставного синдрома не отмечалось. Согласно субъективному мнению пациентов, прием препарата принес им значительное облегчение, заметно повысив качество жизни. Однако после окончания приема препарата это состояние сохранялось непродолжительное время, в силу чего больные нуждались в повторном приеме флогэнзима.
У остальных 5 пациентов (21%) несмотря на лечение имело место прогрессирование суставного синдрома. Это были пациенты с более тяжелым течением заболевания. Из них трое страдали системной формой ЮХА и двое больных имели полиартикулярный вариант заболевания. У этих пациентов обострения патологического процесса наблюдались 3–4 раза в год и сопровождались прогрессированием суставного синдрома, что потребовало коррекции лечения.
Все вышеизложенное позволяет констатировать: 6-месячное применение при ЮХА препаратов системной энзимотерапии (вобэнзим, флогэнзим) свидетельствует от том, что оба препарата оказывают явное положительное воздействие на общее состояние детей и суставной синдром. При этом, как правило, терапевтический эффект начинал реализовываться на 2-м месяце лечения и максимально проявлялся к 4-му месяцу, сохраняясь в течение длительного времени. Несомненно, лучшие результаты получены при использовании энзимных препаратов в ранние сроки заболевания. Необходимо подчеркнуть, что на фоне приема энзимов практически у всех больных повышался аппетит, уменьшались симптомы хронической интоксикации, нивелировались астеновегетативные проявления.
Препараты хорошо переносятся, побочных эффектов ни у одного больного не зарегистрировано.
Катамнестические данные свидетельствуют о положительных отдаленных результатах лечения. Так, у преобладающего большинства детей нам удалось достичь ремиссии (25%) или стабилизации (54%) патологического процесса. Все вышеизложенное позволяет рекомендовать прием энзимов в качестве весомого компонента комплексной терапии хронических воспалительных заболеваний суставов у детей, особенно при олигоартикулярных вариантах заболевания и на ранних его сроках.
Литература
- Алексеева Е. И., Шахбазян И. Е. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенального ревматоидного артрита. М., 2002.
- Шахбазян И. Е. Ювенильный ревматоидный артрит: рук-во по детской ревматологии. М., 2002.
- Кузьмина Н. Н., Никишина И. П., Салугина С. О. Современная стратегия и тактика фармакотерапии ювенильных артритов// Русский медицинский журнал. 2003. 7 (11).
- Штаудер Г. Фармакологические эффекты пероральных комплексных энзимных препаратов// Материалы II Международной конференции по системной энзимотерапии. М., 1996.
- Рансбергер К. Перспективы развития системной энзимотерапии. Новейшие факторы в лечении аутоиммунных заболеваний и профилактике метастазирования// Материалы по II Международной конференции по системной энзимотерапии. М., 1996.
- Лысикова М., Вальд М., Масиновски З. Механизмы воспалительной реакции и воздействие на них с помощью протеолитических энзимов. Цитокины и воспаление. 2004. 3 (3): 48–6.
- Новые аспекты системной энзимотерапии/ под ред. проф. В.А. Виссарионова. М.: Триада-фарм, 2001. 160 с.
- Системная энзимотерапия: Практическое руководство для врачей/ под ред. В. А. Насоновой. СПб.: Интермедика, 2003. 32 с.
- Минаев С. В. Значение цитокинов в патогенезе острой хирургической патологии. Цитокины и воспаление. 2004. 2 (3). С. 41–45.
- Системная энзимотерапия. Новые подходы и перспективы. СПб.: Некоммерческое Партнерство издателей Санкт-Петербурга, 1999. 224 с.
- Рансбергер К. Новый взгляд на механизмы и перспективы системной энзимотерапии. Системная энзимотерапия. Опыт и перспективы/ под ред. В. И. Кулакова, В. А. Насоновой, В. С. Савельева. СПб.: Интер-Медика, 2004.
- Зборовский А. Б., Стажаров М. Ю., Мозговая Е. Э. Применение метода системной энзимотерапии в лечении ревматических заболеваний// Научно-практическая ревматология. 2003. № 1. С. 64–66.
- Системная энзимотерапия. Опыт и перспективы/ под ред. В. И. Кулакова, В. А. Насоновой, В. С. Савельева. СПб.: Интер-Медика, 2004. 264 с.
- Desser L., Rehberger A., Kokron E. et al. Cytokine synthesis in human peripheral blood mononuclear cells after oral administration of polyenzyme preparations. Oncology. 1993. 5 (50): 403–4.
- Шайков А. В., Мовсисян Г. Р., Столярова А. В. Вобэнзим в комплексном лечении ювенильного хронического артрита// Детская ревматология. 1997. № 1.
- Кузьмина Н. Н., Шайков А. В., Столярова А. В. и др. Изучение переносимости и терапевтической эффективности вобэнзима в комплексном лечении больных ювенильным хроническим артритом// Мат. науч.-практ. конф. «Новые аспекты системной энзимотерапии». М., 2001.
Г. Р. Мовсисян
Н. Н. Кузьмина, доктор медицинских наук, профессор
Институт ревматологии РАМН, Москва