Иммунокорригирующая терапия функциональных нарушений печени в послеродовом периоде
Во время беременности наблюдается существенная перестройка функций ряда органов, и в том числе печени.
У соматически здоровых женщин в деятельности печени изменения связаны с адаптацией к беременности и, как правило, не сказываются отрицательно на их самочувствии [8].
По мнению многих исследователей, нет более сложной проблемы в акушерстве, чем гестозы. Остающееся неизменно высоким (свыше 10%) число случаев позднего гестоза, тяжесть его клинических проявлений, большая вероятность неблагоприятного исхода беременности для матери и плода, формирования патологии жизненно важных органов обусловливают повышенный интерес к исследованию патогенетических механизмов данной патологии [5, 8]. Однако, несмотря на интенсивные исследования в этой области, количество неясных моментов как в патогенезе, так и в диагностике и терапии лишь увеличивается [5, 8, 14].
В настоящее время ведущими звеньями патогенеза гестоза считают нарушения многочисленных адаптационных, в том числе иммунных, механизмов [3, 8, 14]. Хотя участие иммунных механизмов в патогенезе гестоза считается доказанным, по этому вопросу высказываются различные и нередко противоречивые мнения.
При позднем гестозе даже в самых легких случаях имеются признаки нарушения функционального состояния печени. Прежде всего происходит закономерное изменение белково-синтетической и детоксикационной функций печени [3, 8]. По данным ряда исследований [5, 8, 14], с увеличением степени тяжести гестоза нарастает гипопротеинемия, выражающаяся в снижении альбуминовых фракций и повышении уровня иммуноглобулинов (Ig) — IgG, IgA, IgE, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Многие авторы придают значение угнетению и клеточного, и гуморального иммунитета: снижению общего пула Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров, В-лимфоцитов и их активной фракции. В других работах подчеркивается, что снижение количества Т-лимфоцитов и их субпопуляций при гестозах приводит к относительной активации В-лимфоцитов, что создает условия для развития аллергических состояний и аутоиммунных реакций, ведет к развитию симптомокомплекса гестоза беременных и в последующем к формированию экстрагенитальной патологии [2, 8].
Лимфатическая система является неотъемлемой частью единой сосудистой системы и активно участвует в поддержании внутреннего гомеостаза организма [1, 4, 10].
Иммунологическая функция лимфатической системы связана с лимфоцитами. Среди морфологически однородной популяции лимфоцитов иммунологически выделяют Т- и В-лимфоциты, которые обладают разными антигенными свойствами, набором и структурой мембранных рецепторов, что сказывается на их функции. Считают, что Т-лимфоциты участвуют преимущественно в реакциях клеточного иммунитета, а В-лимфоциты — в антителообразовании [1, 9, 11]. Функции Т- и В-лимфоцитов взаимосвязаны. При формировании гуморального иммунитета происходит кооперация Т- и В-лимфоцитов. В этом процессе активно участвуют макрофаги, эозинофилы и тучные клетки [1].
Установлено, что главную роль в системе иммунитета, а следовательно, и при воспалении играют субпопуляции Т-лимфоцитов, выполняющие две основные функции — регуляторную и эффекторную [1, 11, 12]. Это Т-хелперы, эффекторные Т-лимфоциты, клетки памяти Т-супрессоры.
Изменения в микроциркуляторном русле печени, как и реакция отдельных гепатоцитов, играют значительную роль при развитии гестоза, поскольку именно печень несет основную нагрузку. Эндотелиоциты являются структурами, которые одними из первых взаимодействуют с чужеродными агентами при развитии в них патологического процесса. Доступность гепатоцитов для воздействия чужеродных агентов наряду со степенью захвата их макрофагами (клетками Купфера) определяется проницаемостью гистогематического барьера в печени. Изменения проницаемости гистогематического барьера в печени играют важную роль в обмене веществ [7].
Целью работы явилось исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета у женщин, перенесших гестоз разной степени тяжести, и проведение иммунокорригирующей терапии.
Нами за период с 2004 по 2006 г. проводились исследования в послеродовом периоде: изучение активности ферментов печени, иммунологической реактивности ретикулоэндотелиальной системы печени у женщин, перенесших гестоз. Пациентки в послеродовом периоде были разделены на группы: 1-ю группу (n = 15) составили пациентки, перенесшие гестоз легкой степени тяжести, 2-ю группу (n = 17) — перенесшие гестоз средней степени и 3-ю (n = 22) — перенесшие гестоз тяжелой степени тяжести.
Выявлено повышение активности печеночных ферментов у женщин, перенесших гестоз: аланинаминотрансферазы — в 2 раза (до 100 Ед/л), аспартатаминотрансферазы — в 4 раза (до 160 Ед/л), лактатдегидрогеназы — в 1,5–2 раза (более 200 МЕ/л), что отражает повреждение печени, повышение уровня g-глутамилтрансферазы, характеризующее изменение функций гепатоцитов и целостности их мембран у пациенток, перенесших гестоз средней и тяжелой степени выраженности, наличие печеночной недостаточности. Дополнительным подтверждением выраженных нарушений функций гепатоцитов явилось повышение уровня щелочной фосфатазы у пациенток, перенесших гестоз средней и тяжелой степени тяжести. Отмечено повышение уровня холестерина, триглицеридов. Показатель холестерина липопротеинов низкой плотности во всех трех группах был высокий. Эти изменения происходили на фоне уменьшения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности. Установлена гиперферментемия, свидетельствующая о нарушении целостности гепатоцитов, дислипопротеинемия, свойственная гепатоцитарным дисфункциям.
Так, рассматривая иммунологические параметры больных гестозом легкой, средней и тяжелой степени, мы обратили внимание на нарастание элементов иммунодефицита.
Исследование иммунологической реактивности у пациентов, перенесших гестоз различной степени тяжести, показало снижение Т-лимфоцитов (Т-хелперов), что отражалось на снижении иммунорегуляторного индекса (ИРИ), который является показателем напряженности иммунологической защитной реакции. Кроме того, отмечено нарастание индекса интоксикации (ИИ), снижение количества естественных киллеров и увеличение количества В-лимфоцитов (табл. 1).
При анализе иммуноглобулинов заметно увеличение IgA, IgE и в то же время снижение IgM. Количество ЦИК также во всех группах было увеличено.
Увеличение ЦИК и IgЕ дает основание полагать, что повышенное содержание IgG, скорее всего, отражает явление аллергизации и аутоиммунизации организма (табл. 1). Чем выраженнее тяжесть перенесенного гестоза, тем более выражены нарушения иммунного статуса.
Анализ портального кровотока показал увеличение артериальной фракции и снижение венозной фракции по сравнению с нормой в результате снижения фагоцитарной активности купферовских клеток печени у пациенток, перенесших гестоз разной степени тяжести.
При помощи нашего исследования у пациенток, перенесших гестоз, выявлена депрессия ретикулоэндотелиальной системы печени, перераспределение артериального и венозного кровотока, нарушение проницаемости гистогематического барьера в печени и работы системы гомеостаза, наиболее выраженные у женщин с тяжелой формой заболевания, что, скорее всего, связано с длительностью гестоза.
Таким образом, при исследовании липидного и ферментного обмена нами отмечено, что степень нарушений функциональной активности печени, изменений в гепатоцитах зависят от тяжести и длительности перенесенного заболевания.
Полученные данные исследования ретикулоэндотелиальной системы печени свидетельствуют о влиянии друг на друга процессов нарушения липидного обмена и функции указанной системы печени. При этом, на наш взгляд, создается «порочный круг», препятствующий нормализации основных систем гомеостаза. Доказательством наличия таких патологий служат данные анализа портального кровотока, отражающие степень фиброзных изменений печеночной паренхимы и прогрессирования продукции соединительной ткани за счет активации звездчатых клеток. Нарушение согласованности функционирования ретикулоэндотелиальной системы печени с гепатоцитами ведет к формированию патологических процессов (дислипопротеинемии, дистрофии гепатоцитов). Выявленные морфофункциональные изменения печени прямо пропорциональны тяжести перенесенного заболевания.
Далее была изучена возможность фармакологической коррекции выявленных функциональных изменений печени, коррекции иммунодефицита у женщин, перенесших гестоз различной степени тяжести.
С целью коррекции иммунного статуса у женщин, перенесших гестоз, мы применили одну из модификаций метода лимфотропного введения лекарственных веществ, предложенную профессором И. В. Яремой (1999) [10]. Патогенетическая обоснованность лекарственного насыщения лимфатической системы при различных заболеваниях подтверждается в практической медицине [10, 12, 14]. В настоящее время доказано повышение эффективности действия антибиотиков, иммуномодуляторов, ингибиторов протеаз, цитостатиков и других препаратов при направленном их введении в лимфатическую систему [12, 14].
Известно, что лимфостимулирующий эффект (образование и отток лимфы) в определенном локусе может быть достигнут не только введением веществ с гиалуронидазным действием и созданием флебогипертензии, но и различными методами лимфатического массажа. Отток лекарственного препарата, вводимого в подкожную жировую клетчатку, через систему лимфатических капилляров и сосудов можно достичь постинъекционным лимфатическим массажем [10].
Лимфотропно вводили Полиоксидоний, обладающий иммунокорригирующей, детоксикационной, мембраностабилизирующей активностью, способствующий физиологической и репаративной регенерации печени [6].
Полиоксидоний не вызывает побочных или токсических эффектов. Введение препарата приводит к активации синтеза IgG и IgM, при этом не стимулируя продукцию IgE, таким образом, усиливает иммунную защиту, но не усиливает аллергическую реакцию.
Полиоксидоний в дозе 0,006 мг вводили в подкожную клетчатку переднемедиальной поверхности бедра совместно с физиологическим раствором в объеме 20 мл, подогретым до 40°С, с последующим ручным массажем для создания пневмокомпрессии. Курс лечения — 5 инъекций через день.
После лимфотропного введения иммуномодулятора Полиоксидония у пациенток, перенесших гестоз легкой и средней степени тяжести, отмечена стабилизация иммунологических параметров либо на нормальных цифрах, либо на нижней границе нормы (Т-хелперы, ИРИ). Количество естественных киллеров также было нормализовано у пациенток с легкой и средней степенью гестоза. У пациентов, перенесших тяжелую степень гестоза, на фоне иммунокоррекции были отмечены сдвиги, но количество естественных киллеров было несколько ниже нормальных показателей. Количество В-лимфоцитов стабилизировалось у пациенток, перенесших легкую и тяжелую степень гестоза; несколько снизилось по сравнению с исходными значениями у пациенток, перенесших гестоз тяжелой степени (табл. 2).
Также отмечена стабилизация и гуморального иммунитета после иммунокоррекции, который характеризовался нормализацией IgG, а у пациенток, перенесших тяжелую степень гестоза, некоторым снижением по сравнению с нормативными показателями. Повышение ИРИ, а также снижение IgЕ свидетельствуют об изменении иммунологической реактивности в сторону нормальных показателей (табл. 2). Отмечены сдвиги и у пациенток, перенесших гестоз тяжелой степени, которые выражались в достижении лучших результатов по сравнению с данными до лечения.
Нами проведен повторный курс иммунокорригирующей терапии пациенток, перенесших тяжелую степень гестоза, путем лимфотропного введения препарата через 3 нед от момента окончания первого курса лечения. При исследовании показателей клеточного и гуморального иммунитета у пациенток после повторной иммунокорригирующей терапии отмечена стабилизация иммунологических параметров.
Побочных эффектов при применении Полиоксидония не отмечено ни в одном наблюдении.
Таким образом, после проведенного лечения женщин, перенесших нефропатию разной степени тяжести, нами отмечены быстрое купирование признаков интоксикации, ускорение нормализации иммунологических параметров: снижение уровня ЦИК, нормализация ИРИ, стабилизация показателей клеточного и гуморального иммунитета, что в свою очередь способствует усилению защитных сил организма, нормализации процесса физиологической и репаративной регенерации, в том числе и печени.
Однако если пациенткам, перенесшим гестоз легкой и средней степени тяжести, для поддержания иммунной реактивности вполне достаточно принимать иммуномодуляторы растительного происхождения (например, Иммунал перорально, то пациенткам с тяжелой степенью гестоза рационально провести через 3–4 нед повторный курс лечения Полиоксидонием.
Иммунал — иммунокорригирующий препарат, усиливающий неспецифический иммунитет. Назначают по 2,5 мл 3 раза в сутки в течение 2–4 нед.
Другим высокоэффективным иммуномодулятором является Ликопид. Ликопид стимулирует все формы противоинфекционной защиты организма: фагоцитоз, клеточный и гуморальный иммунитет. Препарат также обладает противовоспалительным, репаративным, лейкопоэтическим, детоксицирующим и гепатопротекторным эффектами. Ликопид применяют по 1–2 мг сублингвально за 30 мин до еды в течение 10 дней.
Одновременно с применением иммунокорригирующей терапии также целесообразно проведение лечения метаболических нарушений функций печени при помощи длительной корригирующей терапии вазелин-пектиновой эмульсией «ФИШант С» [12] 1 раз в неделю в течение 2–12 мес, с обязательным применением комбинированных растительных гепатотропных препаратов и восстановлением микробиоценоза толстой кишки пробиотиками. Гепабене можно назначать по 1 капсуле 3 раза в день. Пробиотики рекомендуют принимать в следующем режиме: Хилак форте в дозе 40–60 капель в день в течение 1 мес; Полибактерин — по 2 таблетки 3 раза в день в течение 10 дней или Линекс по 2 капсулы 3 раза в день после еды в течение 2 нед.
Литература
- Клиническая иммунология: руководство для врачей/ под ред. Е. И. Соколова. М.: Медицина, 1998. 272 с.
- Кузьмин В. Н., Серобян А. Г. Острый жировой гепатоз беременных в практике акушера-гинеколога// Лечащий Врач. № 5. 2003. С. 12–19.
- Кулаков В. И., Мурашко Л. Е., Бурлев В. А. Клинико-биохимические аспекты патогенеза гестозов// Акушерство и гинекология. 1995. № 6. С. 3–5.
- Петров Р. В. Иммунология. М.: Медицина, 1982. 368 с.
- Печерина В. Л., Мозговая Е. В. Профилактика позднего гестоза// Русский медицинский журнал. 2000. № 3. С. 52–56.
- Полиоксидоний — новый отечественный активатор иммунитета с выраженными дезинтоксикационными свойствами// Медикаменты и фармпрепараты. 1999. № 3 (23). С. 20–22.
- Савельев В. С., Петухов В. А., Коралкин А. В. Внепеченочные билиарные дисфункции при липидном дистресс-синдроме: этиопатогенез, диагностика и принципы лечения. Русский медицинский журнал. 2002. № 9. С. 77–84.
- Сидорова И. С. Гестоз. М.: Медицина, 2003.
- Хаитов Р. М., Пинегин Б. В., Истамов Х. И. Экологическая иммунология. М.: Изд. ВНИРО, 1995. 219 с.
- Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Особенности организации и функционирования иммунной системы желудочно-кишечного тракта и заболевания, связанные с нарушением ее функционирования (лекция). Анналы хирургической гепатологии 33 (№ 1). 1998. С. 112–116.
- Ярема И. В., Сильманович Н. Н., Евдокимов В. В., Уртаев Б. М. Хирургические методы иммунореанимации в клинике// Int. J.Immunoreabilitation. 1999. № 11. С. 38–47.
- Almadahi S. M., Brax J. M., Osterud B. Mononuclear phagocyte thromboplastin and endotoxin in patients with bacterial peritonitis// Sc. J. Gastroenterology. 1987; 22 (8): 914–918.
- Deitch E. A. The role of intestinal barrier failure and bacterial traslocation in the development of systemic infection and multiple organ failure// Arch. Surg. 1990. 125 (3): 409–494.
- Friedman S. A. Preeclampsia, eclampsia and HELLP-syndrome// Br. J. Obstet Gynecol., 1998; № 71: 1244–1247.
- Parrilo I. E. Pathogenic mechanisms of septic shock// N. Engl. J. Med. 1993; 328: 1471–1477.
В. А. Кахраманова
А. М. Торчинов, доктор медицинских наук, профессор
В. К. Шишло, кандидат медицинских наук, доцент
МГМСУ, Москва
Врезки: