Урогенитальные инфекции «второй генерации» и возможности их этиотропной терапии
Несмотря на заявленный в конце прошлого века приоритет профилактики, как решающего фактора снижения заболеваемости, обусловленной инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП), антибактериальная терапия была и будет актуальна, пока есть хотя бы один инфицированный пациент.
Реальная же эпидемиологическая ситуация свидетельствует о том, что даже при ускоренном развитии социальных программ, пропаганде «защищенного» секса и разработке современных комплексных мер индивидуальной профилактики заболеваемость ИППП остается стабильно высокой как по всему миру, так и в России [1, 4]. Это еще раз подчеркивает важность этиотропной терапии в решении медико-социальных проблем так называемой «малой урологии».
Хотя в последнее время наметилась тенденция к стабилизации и даже снижению заболеваемости, обусловленной инфекциями, вызываемыми некоторыми возбудителями (гонококками, трихомонадами), данные статистики все еще неутешительны [7, 14]. Однако эти цифры не отражают реальной картины, в действительности они значительно превышают данные официальной статистики. Это во многом связано с распространением самолечения, отсутствием регистрации пациентов в большинстве коммерческих лечебно-диагностических центрах и у частнопрактикующих врачей.
Особое место в структуре ИППП занимают возбудители «нового поколения» или «второй генерации» — Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum. По мнению В. В. Делекторского, они «являются новыми не в силу того, что недавно появились, а по той причине, что разработка и совершенствование методов их диагностики привели к пониманию роли этих инфекций в патологии человека» [5, 6].
Действительно, после выделения из урогенитального тракта B. Jones в 1949 г. Chlamydia trachomatis [6] и M. Shepard в 1954 г. Ureaplasma urealyticum [10] с последующим установлением их роли в развитии «негонококковых уретритов» масштабность заболеваемости ими оставалась недооцененной до конца 70-х годов прошлого века — времени появления высокочувствительных и достоверных тестов идентификации возбудителей — иммунофлюоресцентного анализа (ИФА) и реакции непрямой иммунофлюоресценции.
Уже первые клинико-эпидемиологические исследования позволили констатировать, что частота встречаемости урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза крайне высока.
Так, например, Chlamydia trachomatis была обнаружена у 51–57% пациентов с негонорейными уретритами в США, у 40–58% — в Англии, у 56,3% — во Франции и у 58,3% — в СССР. Ureaplasma urealyticum как причина воспаления уретры негонококковой природы в разных странах была выделена у 10–40 % больных [5, 6, 12]. Более того, уже тогда было отмечено преобладание этих возбудителей в структуре других ИППП. По разным оценкам, соотношение гонореи и негонорейных уретритов в разных регионах составляло 1 : 2, 1 : 3 [5].
Следует отметить, что подобная тенденция сохранилась и в настоящее время. В частности, по нашим данным, частота встречаемости хламидиоза и уреаплазмоза (среди урогенитальных инфекций бактериальной природы у мужчин) составляет примерно 70%, а на долю гонореи и трихомониаза приходится менее 30% случаев. Если при этом учесть, что только по официальной статистике в России за год регистрируется более 500 000 больных с хламидийной и уреаплазменной инфекцией, то следует признать, что эпидемиологическая обстановка по этим возбудителям группы ИППП крайне неблагоприятна [1, 7].
Выявление такой высокой повсеместной заболеваемости Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum, с одной стороны, было с тревогой воспринято экспертами ВОЗ, которые еще в 1981 г. пришли к заключению, что «наблюдается резкое увеличение числа инфекционных заболеваний, передающихся половым путем, во всех регионах земного шара». С другой стороны, это привело к более пристальному изучению роли этих инфекций в патологии органов малого таза, многие из которых служат причиной бесплодия. Для этого был ряд предпосылок, например тот факт, что в клинической картине практически всех воспалительных заболеваний репродуктивной сферы присутствуют явления «неспецифического» уретрита.
Проведенные за последние 20–30 лет исследования позволили оценить значительную роль ИППП, и в первую очередь Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum, как причины развития вторичного бесплодия, формирующегося в результате воспалительных процессов в органах репродуктивной системы. Спектр осложнений вышеперечисленных инфекций достаточно широк. Однако с позиции репродуктивного здоровья наиболее значимыми представляются у мужчин эпидедимит и простатит, а у женщин — сальпингит, сальпингоофорит и пельвиоперитонит. Вместе с тем у женщин хроническое течение хламидиоза и уреаплазмоза может привести к развитию внематочной беременности, нарушению менструального цикла или послужить причиной перинатального инфицирования плода [7, 10, 12]. Необходимо также отметить еще один аспект, связанный с поражением хламидиями и уреаплазмами половых придатков, — это снижение потенции и либидо, что, в свою очередь, также негативно отражается на репродуктивной функции человека.
По данным разных авторов, осложнения в результате инфицирования Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum, как у мужчин, так и у женщин, могут наблюдаться в 30–50 % случаев [7, 9].
Такая высокая частота развития воспалительных процессов репродуктивных органов во многом объясняется особенностями клиники негонорейных уретритов, в частности частым бессимптомным течением инфекций. Это, в свою очередь, обусловливает длительное существование резервуара возбудителей и способствует их диссеминации с восходящим характером патологических изменений.
По нашим наблюдениям, клиника свежего хламидийного уретрита развивается не более чем у 30% пациентов. Но даже в этих случаях симптоматика обычно носит стертый характер и не имеет, в отличие от «свежей« острой гонореи, своего «клинического лица». Поэтому достаточно часто пациенты обращаются за помощью уже на стадии развития осложнений (простатиты, везикулиты и орхиты у мужчин, хронические воспалительные заболевания органов малого таза у женщин). Следует отметить, что примерно 30–40% всех пациентов с хламидиозом на момент обращения уже имеют вышеуказанные осложнения, которые нередко диагностируются впервые. Учитывая высокий процент латентных и асимптомных форм урогенитальных инфекций «второй генерации», особенно важными вопросами представляются разработка стандартов диагностики, организация скринингового обследования групп риска, а также совершенствование антибактериальной терапии [7, 9, 13].
Говоря о лечении, следует подчеркнуть, что достаточно часто мы имеем дело не столько с уретритом хламидийной и/или уреаплазменной природы, сколько с их осложнениями. Поэтому терапия таких больных должна предусматривать не только этиотропные средства, но и препараты патогенетической направленности. Вместе с тем надо отметить, что независимо от характера течения, длительности заболевания и наличия осложнений именно антибиотики являются базисной терапией урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза (и ассоциированных с ними синдромов), так как устраняют триггерный фактор воспалительного процесса.
Однако антибиотикотерапия негонорейных уретритов далеко не всегда бывает простой задачей. Одна из причин этого заключается в постоянном нарастании резистентности возбудителей к антимикробным препаратам [3, 12]. Развитие устойчивости формируется благодаря двум разным механизмам. Первый из них — это хромосомный, обусловленный мутациями в генах, кодирующих ферменты-«мишень» антибиотика, или в генах, стимулирующих выработку собственных ферментов-антагонистов, которые блокируют действие препарата. Второй механизм связан с нарушением проницаемости наружной клеточной мембраны, в результате чего уменьшается проникновение лекарственного средства в клетку. Если ввиду мутаций возникает устойчивость к конкретному антибактериальному препарату или к группе сходных по действию, то при нарушении транспортных систем развивается перекрестная резистентность ко всем антибиотикам, для действия которых необходим их нормальный транспорт в клетку-мишень. К различным препаратам устойчивость развивается с разной скоростью, однако чаще всего ее величина прямо пропорциональна широте и длительности применения антибиотика.
В связи с вышесказанным необходимы, с одной стороны, постоянный поиск и создание новых антибактериальных препаратов, с другой — соблюдение при их назначении принципов рациональной фармакотерапии [15, 16].
Наиболее важными положениями современной антибактериальной фармакотерапии являются следующие:
— для лечения или профилактики инфекционного заболевания должен использоваться препарат, к которому наиболее чувствителен возбудитель;
— фармакокинетика препарата должна обеспечивать его концентрацию в тканях, достаточную для подавления роста инфекционного агента;
— антибиотик должен назначаться соответствующим курсом, в среднетерапевтических дозах, с соблюдением кратности приема препарата;
— препарат не должен обладать серьезными побочными реакциями.
В настоящее время наиболее перспективным направлением этиотропной терапии урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза представляется применение современных фторхинолонов и макролидов, в частности джозамицина (Вильпрафена).
Джозамицин (Вильпрафен), выделен из Streptomyces narbonensis var. Josamyceticus, относится к группе макролидов. В отличие от большинства других макролидов он содержит 16-членное лактонное кольцо и длинную боковую цепь, в то время как эритромицин, кларитромицин и рокситромицин имеют 14-членное, а азитромицин — 15-членное лактонное кольцо. Различия химической структуры имеют важное значение, так как к джозамицину не развивается устойчивость, связанная с механизмом эффлюкса. Таким образом, джозамицин по сути дела следует рассматривать отдельно от других представителей этого класса антибиотиков. Джозамицин гораздо более кислотоустойчив, чем эритромицин, и полностью всасывается в ЖКТ после приема внутрь. Концентрация его в сыворотке достигает максимума примерно через 1 ч [17] и составляет 2,4–3,0 мкг/мл после однократного приема джозамицина внутрь в дозе 1 г [18].
По липофильности джозамицин более чем в 15 раз превосходит эритромицин. Степень связывания его с белками сыворотки составляет всего 15%, т. е. значительно ниже таковой у эритромицина (80–90%). Благодаря этому джозамицин очень хорошо проникает в различные ткани. В целом уровни препарата в тканях превышают минимальные подавляющие концентрации (МПК) для чувствительных к нему возбудителей.
Джозамицин хорошо проникает в клетки и проявляет очень высокую активность в отношении внутриклеточных патогенов, таких как М. hominis, M. pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia psittad, Chlamydia trachomatis и др. [19, 20]. По активности против М. pneumoniae джозамицин не уступает эритромицину [19], а по активности в отношении U. urealyticum значительно превосходит рокситромицин или азитромицин.
В клинических исследованиях активность джозамицина изучалась более чем у 35 000 больных, в том числе и при урогенитальном хламидиозе и уреаплазмозе. При этом было показано, что его эффективность при стандартной схеме назначения составила в целом около 97%. Такой высокий этиотропный эффект препарата при урогенитальных инфекциях объясняется его высокой активностью в отношении внутриклеточных патогенов, например, по данным недавно проведенного исследования, 96,7% штаммов U. urealyticum были чувствительны к джозамицину. Клиническая эффективность джозамицина при негонокковом уретрите, цистите и эпидидимите составляет 90–100%. В отличие от других макролидов в последние годы не было отмечено роста устойчивости к джозамицину, поэтому его можно применять в качестве препарата первого ряда при инфекциях урогенитального тракта, вызванных внутриклеточными возбудителями [22, 23]. Благоприятный эффект джозамицина был продемонстрирован как при моноинфекции, так и при инфекциях, вызванных несколькими возбудителями, в том числе и у мужчин с бесплодием [11].
Немаловажным преимуществом джозамицина является также возможность его применения у беременных. Многолетний опыт применения препарата продемонстрировал отсутствие каких-либо неблагоприятных последствий для плода, не выявлено признаков его тератогенности и в опытах на животных. Тем не менее назначать препарат при беременности, особенно в первом триместре, следует осторожно. Имеющийся опыт применения джозамицина (500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней) для лечения урогенитального хламидиоза у женщин со сроком беременности от 19 до 34 нед, свидетельствует, что через 3 нед после завершения терапии излечение было отмечено в 100% случаев [2]. Об эффективности препарата при лечении хламидийной инфекции у беременных сообщают и зарубежные авторы [24]. Случаи эмбриотоксического действия джозамицина в литературе не описаны, а его применение для лечения ИППП, рекомендовано в информационном письме Российского общества акушеров-гинекологов, а также европейскими рекомендациями.
Макролиды в целом характеризуются хорошей переносимостью. В клинических исследованиях нежелательные явления были зарегистрированы всего у 4,9% из 27 090 больных, получавших джозамицин [22]. Чаще всего встречаются желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, отсутствие аппетита), значительно реже — аллергические реакции. Головокружение и головная боль отмечались только в отдельных случаях.
Джозамицин метаболизируется в печени системой цитохрома Р450. В связи с этим он может взаимодействовать с другими препаратами, которые биотрансформируются теми же изоферментами. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном его приеме с производными эрготамина. Также джозамицин может вызвать повышение сывороточных концентраций циклоспорина. Категорически противопоказано его сочетание с астемизолом и терфенадином.
Джозамицин (Вильпрафен) — макролидный антибиотик, который отличается по химической структуре от большинства других препаратов этой группы и редко индуцирует резистентность возбудителей по механизму эффлюкса. В клинических исследованиях убедительно доказана эффективность джозамицина в дозе 1–2 г/сут (в 2–3 приема) в лечении инфекций различной локализации, в том числе передаваемых половым путем. Препарат безопасен, хорошо переносится и может применяться у детей и беременных женщин. В связи с изложенным выше джозамицин может рассматриваться как один из препаратов первой линии этиотропной терапии при лечении урогенитальных инфекций «второй генерации», вызванных хламидиями и микоплазмами (в том числе, уреаплазмами).
Литература
- Аковбян В. А., Резайкина А. В., Тихонова Л. И. Характеристика эпидемиологических закономерностей, определяющих распространение заболеваний, передаваемых половым путем, в России// Вестник дерматологии и венерологии. 1998. № 1. С. 4–7.
- Галимова Э. Р. Опыт лечения хламидийной урогенитальной инфекции у беременных вильпрафеном// Мир медицины. 1999. 3, 4, 10.
- Галынкина В. А., Кочеровец В. И. Фармацевтическая микробиология. М.: Арнебия, 2003. 351 с.
- Громыко А. И. Продолжается эпидемия инфекций, передаваемых половым путем, в Новых Независимых Государствах Восточной Европы// Инфекции, передаваемые половым путем. 1999. № 1. С. 76–77.
- Делекторский В. В., Антоньев А. А., Корчилава Т. М. Роль уреаплазм в развитии мужского бесплодия// Вестник дерматологии и венерологии. 1989. № 9. С. 18–21.
- Делекторский В. В., Рукавишников В. М., Яшкова Г. Н., Хабаров В. А. Роль хламидий в патологии урогенитального тракта// Вестник дерматологии и венерологии. 1984. № 4. С. 28–35.
- Дюдон А. Д. Урогенитальный хламидиоз// Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. 2001. № 2–3(4). С. 104–113.
- Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 2000 году (статистические материалы) МЗ РФ. М., 2001. С. 55–56.
- Иванов О. Л., Халдин А. А., Фадеев А. А. Проблема негонококковых уретритов и перспективы их терапии// Материя Медика. 2002. № 3–4. С. 98–102.
- Ильин И. И. Негонококковые уретриты у мужчин. 3-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1991. 288 с.
- Калиниченко С. Ю., Козлов Г. И., Курило Л. Ф. Опыт применения Вильпрафена при лечении бесплодия у мужчин. Проблемы репродукции, 2000. № 4. С. 16–20.
- Мавров И. И. Социальные и медицинские аспекты урогенитальных хламидиозов и уреаплазмозов// Вестник дерматологии и венерологии. 1987. № 2. С. 31–34.
- Овчинников Н. М., Беднова В. Н., Делекторский В. В. Лабораторная диагностика заболеваний, передающихся половым путем. М.: Медицина, 1987. 304 с.
- Ресурсы и деятельность кожно-венерологических учреждений. Заболеваемость за 2002–2003 годы (статистические материалы). М.: ДЕКС-ПРЕСС, 2005. 124 с.
- Страчунский Л. С., Белоусова Ю. Б., Козлова С. Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. М., 2002. 381 с.
- Халдин А. А. Рациональная антибактериальная терапия в практике дерматовенеролога// Русский медицинский журнал. 2005. Т. 13. № 5. С. 273–277.
- Bergan Т., Tolas P., Oydvin В. Influence of food and hepatobiliary disease on the excretion of josamycin. Pharmacology, 1972; 8: 336–343.
- Periti P., Mazzei Т., Mini E., Novelli A. Clinical pharmacokinetic properties of the macrollde antibiotics: effects of age and various pathophysiological states (part. 1). Clin. Pharmacokinet., 1989; 16: 193–214.
- Suzaki K., Miyaji Т., Niitsu Y. Susceptibility of Mycoplasma pneumoniae isolate to Josamycin. Jap. J. Antibiot., 1982; 35 (2): 318–324.
- Bornstein N., Roudier C., Fleurette J. Determination of the activity on Legionella of eight macrolides and related agents by comparative testing on three media. J. Antimicrob. Chemother., 1985; 15 (1): 17–22.
- Huang C., Liu Z., Lin N. et al. Susceptibility of mixed infection of Ureaplasma ure alyticum and Mycoplasma hominis to seven antimicrobial agents and comparison with that of Ureaplasma urealyticum infection. J. Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med: Sci., 2003; 23 (2): 203–205.
- Osono T. Efficacy rates and side effects in Josamycin treatment. Post-marketing surveillance of 27090 cases covering 1971–1978. Basis information Josalid, 1979.
- Guo X., Ye Z., Deng R. Male urogenital tract mycoplasma infection and drug-resistance evolution. Zhonghua Nan Ke Xue, 2004; 10 (2): 122–124.
- Soltz-Szots J., Schneider S., Niebauer В. et al. Significance of the dose of josamycin in the treatment of chlamydia infected pregnant patients. Z. Hautkr., 1989; 64 (2): 129.
А. А. Халдин, доктор медицинских наук, профессор
А. А. Фадеев, кандидат медицинских наук
И. М. Изюмова
ММА им. И. М. Сеченова, Москва