Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента длительного действия в лечении артериальной гипертензии
Широкое распространение артериальной гипертензии (АГ) среди населения и ее роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений определяют актуальность проведения своевременной и адекватной антигипертензивной терапии. Многочисленные контролируемые исследования показали высокую эффективность медикаментозных методов вторичной профилактики АГ в снижении частоты возникновения инсультов, сердечной и почечной недостаточности, в том числе и при мягкой АГ.
В клиническую практику для лечения АГ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) широко вошли с 70-х годов прошлого века, став антигипертензивными препаратами первого ряда в лечении АГ.
Оригинальность препаратов данного класса состоит в том, что они впервые предоставили врачу возможность активно вмешиваться в ферментативные процессы, протекающие в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС).
Действуя через блокаду образования ангиотензина II (АII), иАПФ оказывают влияние на систему регуляции артериального давления (АД) и в конечном итоге приводят к уменьшению отрицательных моментов, связанных с активацией рецепторов АII 1-го подтипа: они устраняют патологическую вазоконстрикцию, подавляют клеточный рост и пролиферацию миокарда и гладкомышечных клеток сосудов, ослабляют симпатическую активацию, уменьшают задержку натрия и воды.
Кроме воздействия на прессорные системы регуляции АД, иАПФ действуют и на депрессорные системы, повышая их активность за счет замедления деградации вазодепрессорных пептидов — брадикинина и простагландина Е2, которые вызывают релаксацию гладких мышц сосудов и способствуют продуцированию вазодилатирующих простаноидов и высвобождению эндотелийрелаксирующего фактора.
Эти патофизиологические механизмы обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты иАПФ: антигипертензивное и органопротекторное действие, отсутствие значимого влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина, подавление активности АПФ, снижение содержания АII и повышение содержания брадикинина и простагландинов в плазме крови.
В настоящее время в клиническую практику внедрены иАПФ 3-го поколения. Препараты из группы иАПФ отличаются между собой:
- по химической структуре (наличие или отсутствие сульфгидрильной группы);
- фармакокинетическим свойствам (наличие активного метаболита, особенность элиминации из организма, продолжительность действия, тканевая специфичность).
В зависимости от наличия в молекуле иАПФ структуры, взаимодействующей с активным центром АПФ, различают:
- содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, пивалоприл, зофеноприл);
- содержащие карбоксильную группу (эналаприл, лизиноприл, цилазаприл, рамиприл, периндоприл, беназеприл, моэксиприл);
- содержащие фосфинильную/фосфорильную группу (фозиноприл).
Наличие сульфгидрильной группы в химической формуле иАПФ может определять степень связывания его с активным центром АПФ. В то же время именно с сульфгидрильной группой связывают развитие некоторых нежелательных побочных эффектов, таких как нарушение вкуса, кожная сыпь. Эта же сульфгидрильная группа вследствие легкого окисления может быть ответственна за более короткую продолжительность действия препарата.
В зависимости от особенностей метаболизма и путей элиминации, иАПФ подразделяются на три класса (Opie L., 1992):
Класс I — липофильные лекарства, неактивные метаболиты которых имеют печеночный путь выведения (каптоприл).
Класс II — липофильные пролекарства:
- Подкласс IIА — препараты, активные метаболиты которых выводятся преимущественно через почки (квинаприл, эналаприл, периндоприл и др.).
- Подкласс IIВ — препараты, активные метаболиты которых имеют печеночный и почечный пути элиминации (фозиноприл, моэксиприл, рамиприл, трандолаприл).
Класс III — гидрофильные лекарства, не метаболизирующиеся в организме и выводящиеся почками в неизмененном виде (лизиноприл).
Большинство иАПФ (исключение — каптоприл и лизиноприл) являются пролекарствами, биотрансформация которых в активные метаболиты происходит главным образом в печени, в меньшей мере — в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и внесосудистых тканях. В связи с этим у больных с печеночной недостаточностью образование активных форм иАПФ из пролекарств может существенно снижаться. Ингибиторы АПФ в виде пролекарств отличаются от неэстерифицированных препаратов несколько более отсроченным началом действия и увеличением продолжительности эффекта.
По продолжительности клинического эффекта иАПФ делятся на препараты:
- короткого действия, которые необходимо назначать 2–3 раза в сутки (каптоприл);
- средней продолжительности действия, которые необходимо принимать 2 раза в сутки (эналаприл, спираприл, беназеприл);
- длительного действия, которые в большинстве случаев можно принимать 1 раз в сутки (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл, фозиноприл и др.).
Гемодинамические эффекты иАПФ связаны с влиянием на сосудистый тонус и заключаются в периферической вазодилатации (cнижение пред- и постнагрузки на миокард), снижении общего периферического сопротивления сосудов и системного АД, улучшении регионарного кровотока. С ослаблением воздействия АII на системную и внутрипочечную гемодинамику связаны кратковременные эффекты иАПФ.
Долгосрочные эффекты обусловлены ослаблением стимулирующих эффектов АII на рост, пролиферацию клеток в сосудах, клубочках, канальцах и интерстициальной ткани почек при одновременном усилении антипролиферативных эффектов.
Важным свойством иАПФ является их способность оказывать органопротекторные эффекты, обусловленные устранением трофического действия АII и снижением симпатического влияния на органы-мишени, а именно:
- кардиопротекторное действие: регрессия миокарда левого желудочка, замедление процессов ремоделирования сердца, антиишемическое и антиаритмическое действие;
- ангиопротекторное действие: усиление эндотелийзависимой вазодилатации, торможение пролиферации гладкой мускулатуры артерий, цитопротекторное действие, антитромбоцитарный эффект;
- нефропротекторное действие: увеличение натрийуреза и уменьшение калийуреза, снижение внутриклубочкового давления, торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов. Ингибиторы АПФ превосходят другие антигипертензивные средства по нефропротекторной активности, которая, по крайней мере, частично, не зависит от их антигипертензивного эффекта.
Преимуществом иАПФ перед некоторыми другими классами антигипертензивных лекарственных средств являются их метаболические эффекты, заключающиеся в улучшении метаболизма глюкозы, повышении чувствительности периферических тканей к инсулину, антиатерогенных и противовоспалительных свойствах.
В настоящее время накоплены данные о результатах многочисленных контролируемых исследований, подтверждающих эффективность, безопасность и возможность благоприятных защитных эффектов долгосрочной терапии иАПФ у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в отношении органов-мишеней.
Ингибиторы АПФ характеризуются хорошим спектром переносимости. При их приеме могут возникать специфические (сухой кашель, «гипотония первой дозы», нарушение функции почек, гиперкалиемия и ангионевротический отек) и неспецифические (нарушение вкуса, лейкопения, кожная сыпь и диспепсия) побочные эффекты.
На кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии факультета послевузовского профессионального образования врачей ММА им. И. М. Сеченова накоплен большой опыт изучения различных иАПФ у больных АГ, в том числе при сочетании ее с другими заболеваниями внутренних органов.
Особого внимания заслуживают иАПФ пролонгированного действия лизиноприл и фозиноприл. Первый из них — активный препарат, который не подвергается биотрансформации и выводится почками в неизмененном виде, что имеет значение у больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта и печени. Второй препарат (фозиноприл) имеет активные липофильные метаболиты, позволяющие ему хорошо проникать в ткани, обеспечивая максимальную органопротекторную активность препарата. Двойной путь (печеночный и почечный) элиминации метаболитов фозиноприла имеет значение у больных с почечной и печеночной недостаточностью. Накоплены результаты многочисленных клинических исследований, продемонстрировавших эффективность, хорошую переносимость, безопасность и возможность улучшения прогноза заболевания у больных АГ (табл. 1).
Эффективность и переносимость лизиноприла у больных АГ
Препараты лизиноприла, имеющиеся в аптечной сети РФ, представлены в табл. 2.
Антигипертензивная эффективность и переносимость иАПФ лизиноприла в суточной дозе 10–20 мг изучена у 81 больного АГ I–II степени, в том числе в сочетании с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОБЛ). Лизиноприл применялся в таблетках по 10 и 20 мг. Начальная доза составила 10 мг однократно в сутки. При недостаточной антигипертензивной эффективности по данным амбулаторных измерений АД доза лизиноприла повышалась до 20 мг однократно в сутки; в дальнейшем при необходимости дополнительно назначали гидрохлортиазид по 25 мг/сут (однократно утром). Продолжительность лечения — до 12 нед.
Всем больным проводилось суточное мониторирование АД (СМАД) с использованием осциллометрических регистраторов Schiller BR 102 по общепринятой методике. По данным СМАД рассчитывали усредненные показатели систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) в дневные и ночные часы, частоты сердечных сокращений (ЧСС). Вариабельность АД оценивали по стандартному отклонению варьирующей величины. Для оценки суточных изменений АД рассчитывали степень ночного снижения АД, равную процентному отношению разницы среднедневного и средненочного уровня АД к среднедневному. В качестве показателей нагрузки давлением оценивали процент гипертонических величин АД в различные периоды суток (в период бодрствования — более 140/90 мм рт. ст., в период сна — более 125/75 мм рт. ст.).
Критериями хорошей антигипертензивной эффективности лизиноприла служили: снижение ДАД до 89 мм рт. ст. и менее и нормализация среднесуточного ДАД по результатам СМАД; удовлетворительной — снижение ДАД на 10 мм рт. ст. и более, но не до 89 мм рт. ст.; неудовлетворительной — при снижении ДАД менее чем на 10 мм рт. ст.
По данным опроса, осмотра, лабораторных и инструментальных (ЭКГ, исследование функции внешнего дыхания — ФВД) методов исследования у всех больных оценивалась индивидуальная переносимость и безопасность лизиноприла, анализировалась частота развития и характер побочных реакций, время их возникновения в процессе долгосрочной терапии.
Переносимость препаратов оценивалась как хорошая при отсутствии побочных эффектов; удовлетворительная — при наличии побочных эффектов, не потребовавших отмены препарата; неудовлетворительная — при наличии побочных явлений, потребовавших отмены препарата.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы Еxcel. Достоверность измерений оценивалась по парному t-критерию Стьюдента при р < 0,05.
На фоне монотерапии лизиноприлом в суточной дозе 10 мг антигипертензивный эффект был отмечен у 59,3% больных. При увеличении дозы лизиноприла до 20 мг/сут эффективность составила 65,4%.
По данным СМАД при длительной непрерывной терапии наблюдалось достоверное снижение среднесуточного АД и показателей гипертонической нагрузки. Снижение показателей гипертонической нагрузки является немаловажным, если принимать во внимание подтвержденную прогностическую значимость этих показателей в отношении поражения органов-мишеней, включая гипертрофию миокарда левого желудочка. Сопоставление результатов, полученных при СМАД, через 4 и 12 нед терапии позволяет сделать вывод о том, что при долгосрочной терапии лизиноприлом не наблюдается развития толерантности к препарату и снижения его антигипертензивной эффективности.
Важным является то, что на фоне терапии лизиноприлом увеличилось число лиц с нормальным суточным профилем АД, значительно снизилось количество больных с профилем АД типа non-dipper. Ни у одного больного не отмечалось чрезмерного снижения САД или ДАД в ночные часы.
Переносимость терапии лизиноприлом в целом была хорошей. У большинства больных на фоне лечения улучшалось самочувствие: уменьшились головные боли, повысилась толерантность к физическим нагрузкам, улучшилось настроение, что свидетельствует о повышении качества жизни больных. Сухой кашель был отмечен в 11,1% случаев, диспепсия — в 1,2%, преходящие умеренные головные боли — в 4,9%. Отмена препарата из-за плохой переносимости потребовалась в 2,4% случаев.
Клинически значимых изменений по данным лабораторных методов исследования на фоне терапии лизиноприлом не отмечено.
Для больных АГ в сочетании с ХОБЛ важным является факт отсутствия негативного влияния антигипертензивных средств на показатели ФВД. Ухудшения показателей ФВД не отмечено, что свидетельствует об отсутствии негативного влияния препарата на тонус бронхов.
Итак, лизиноприл в суточной дозе 10–20 мг характеризуется хорошей переносимостью, низкой частотой побочных эффектов, отсутствием влияния на процессы метаболизма, благоприятным действием на суточный профиль АД. Возможность применения лизиноприла 1 раз в день повышает приверженность больных к терапии и снижает стоимость лечения.
Эффективность и переносимость фозиноприла у больных АГ
Торговые названия препаратов фозиноприла, доступных в аптечной сети РФ, представлены в табл. 2.
Антигипертензивная эффективность и переносимость иАПФ фозиноприла в суточной дозе 10–20 мг была изучена у 26 больных АГ I–II степени. Фозиноприл применялся в таблетках по 10 и 20 мг. Начальная доза составила 10 мг однократно в сутки с последующим повышением до 20 мг/сут при недостаточной антигипертензивной эффективности по данным амбулаторных измерений АД. В дальнейшем при необходимости дополнительно назначали гидрохлортиазид по 25 мг/сут (однократно утром). Продолжительность лечения составила 8 нед.
Методы оценки эффективности и переносимости длительного лечения больных мягкой и умеренной АГ фозиноприлом были сравнимы с методами, перечисленными выше в исследовании лизиноприла.
СМАД проводилось больным с использованием портативных регистраторов TONOPORT IV, осуществляющих регистрацию АД, либо аускультативным, либо осциллометрическим методом до начала лечения и через 8 нед терапии фозиноприлом по общепринятой методике и с последующим анализом полученных результатов.
На фоне терапии фозиноприлом через 2 нед антигипертензивный эффект был отмечен у 15 (57,7%) больных: у 5 (19,2%) — АД нормализовалось, у 10 (38,5%) — ДАД снизилось более чем на 10% от исходного уровня. Недостаточную эффективность антигипертензивной терапии наблюдали у 11 больных (42,3%), что послужило поводом для увеличения первоначальной дозы фозиноприла. Через 8 нед монотерапии фозиноприлом нормализация ДАД была отмечена у 15 (57,7%) больных. Комбинированная терапия фозиноприлом и гидрохлортиазидом позволила достаточно контролировать АД еще у 8 (30,8%) больных. Неудовлетворительный эффект отмечен у 3 (11,6%) больных. По нашим данным, эффективность монотерапии фозиноприлом зависела от длительности и степени АГ. Так, в группе с низкой эффективностью монотерапии преобладали пациенты с более длительным анамнезом АГ.
По данным СМАД терапия фозиноприлом у больных АГ в течение 2 мес приводила к достоверному уменьшению среднесуточных показателей САД и ДАД без изменения ЧСС. Характер суточных кривых АД после лечения фозиноприлом не изменился. Показатели нагрузки «гипертоническими» величинами в период бодрствования достоверно снизились: для САД — на 39%, для ДАД — на 25% (p < 0,01). В период сна данные показатели уменьшились на 27,24 и 23,13% соответственно (p < 0,01).
В процессе лечения фозиноприлом у больных зарегистрированы следующие побочные эффекты: изжога при приеме фозиноприла в дозе 10 мг на 7-е сутки лечения — у одного больного (3,9%); головокружение и слабость через 1–2 ч после первого приема 10 мг фозиноприла — у одного больного (3,9%); головная боль, слабость после увеличения дозы фозиноприла до 20 мг — у одного больного (3,9%); крапивница, зуд кожных покровов, развившиеся на 11-й день лечения фозиноприлом в дозе 10 мг — у одной больной (3,9%). Эти побочные эффекты, за исключением последнего случая, не потребовали отмены фозиноприла. Жалобы на изжогу отмечены у одного пациента, принимавшего 10 мг фозиноприла утром натощак. После изменения времени приема препарата (после завтрака) изжога больного не беспокоила.
Анализ безопасности терапии фозиноприлом свидетельствует об отсутствии клинически значимых изменений функции почек и печени на фоне терапии фозиноприлом.
Результаты нашего исследования согласуются с данными многочисленных контролируемых исследований эффективности и переносимости терапии фозиноприлом в суточной дозе 10–20 мг и в сочетании с гидрохлортиазидом у больных АГ.
Поиск индивидуального подхода к лечению АГ остается актуальной проблемой кардиологии.
Для практикующего врача важно уметь правильно применить тот или иной препарат в той или иной клинической ситуации. Пролонгированные иАПФ удобны для длительного лечения больных АГ, так как возможность однократного приема препарата в сутки значительно повышает приверженность больных к выполнению назначений врача.
Результаты многочисленных исследований показали, что комбинация иАПФ с диуретиком (либо гипотиазид, либо индапамид) позволяет увеличить эффективность антигипертензивной терапии, особенно у больных с умеренной и выраженной АГ, без ухудшения ее переносимости, при этом возможно снижение суточных доз обоих препаратов.
Достоинствами иАПФ являются мягкое постепенное снижение АД без резких колебаний антигипертензивного эффекта в сочетании с широким спектром органопротекторных эффектов и положительным влиянием на степень сердечно-сосудистого риска.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
Ж. М. Сизова, доктор медицинских наук, профессор
Т. Е. Морозова, доктор медицинских наук, профессор
Т. Б. Андрущишина
ММА им. И. М. Сеченова, Москва
Врезки: