Рассеянный склероз у детей

Р. Ц. Бембеева, С. В. Пилия, Э. Ю. Волкова, И. Нанкина

Рассеянный склероз (РС) — хроническое демиелинизирующее заболевание с многоочаговым поражением ЦНС, протекающее с обострениями и ремиссиями или прогредиентно.

Дебют РС в 1,2–6% происходит до 16 лет.

Этиология. На сегодня РС рассматривают как иммунологически-опосредованное заболевание, при котором аутоиммунный ответ индуцируется одним или несколькими экзогенными агентами у генетически предрасположенного индивидуума [5, 7].

Установлено, что клиническое проявление заболевания в детском возрасте может последовать за вирусной инфекцией, «сенсибилизацией» или иммунной стимуляцией [17]. К развитию РС причастны многие микроорганизмы и вирусы.

Комитет ВОЗ не нашел доказательств, подтверждающих связь вакцинации с развитием РС [6, 15].

В презентацию антигена Т-клетками непосредственно вовлечен человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) класса I (A, B, C) и класса II (DR, DQ, DP). Гаплотип HLA, вероятно, определяет индивидуальную или семейную восприимчивость к РС.

В настоящее время генами, влияющими на прогрессирование болезни, считают ген рецептора и антагониста интерлейкина (ИЛ) 1β, гены Fc-рецептора иммуноглобулина и ген аполипопротеина E [21].

Семейная отягощенность по РС хорошо известна. Распространенность РС составляет 25–30% у монозиготных близнецов. Но, вероятно, что возникновение болезни обусловлено многими факторами.

Патогенез. Точный патогенез РС неизвестен. Повреждения нервной ткани при РС включают иммуновоспалительную демиелинизацию с олигодендропатией и нейродегенерацию.

Основной гипотезой иммунопатогенеза РС является положение об активном проникновении через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ткань мозга Т-лимфоцитов, сенсибилизированных к антигенам миелина [3]. Т-лимфоциты под действием ряда факторов активируются, пролифирируют и «запускают» эффекторные реакции, повреждающие миелин и аксоны. В результате активации Т-лимфоциты (CD4+) становятся аутоагрессивными.

Предложено несколько механизмов первичной активации реактивных Т-клеток.

В основе гипотезы молекулярной мимикрии находится предположение о гомологии: многие вирусные агенты имеют короткие аминокислотные последовательности, аналогичные аутоантигенам. В результате после «представления» их на поверхности моноцитов они распознаются как «свои».

На следующей стадии происходит проникновение СD4+-Т-клеток в ЦНС через поврежденный ГЭБ, набухание Т-клеток и прикрепление их к эндотелиальным клеткам сосудов. Т-клетки инфильтрируют сосудистую клетку и секретируют ферменты — металлопротеазы, обеспечивающие проникновение Т-лимфоцитов в ЦНС. Активация CD4+-Т-клеток происходит на фоне одновременного снижения супрессорной активности субпопуляции CD8+-Т-клеток, нарушения В-клеточной толерантности, что ведет к нарастанию титра аутоантител к структурам миелина и олигодендро­глии. Проникнув в ЦНС, Т-клетки, уже активированные по отношению к ауто­антигену, взаимодействуют с антигенпрезентирующей клеткой (АПК). Аутоантигенами в ЦНС являются белки миелина: основной белок миелина (ОБМ), протеолипидный протеин (ПЛП), миелинолигодендроцитарный гликопротеин (МОГ). В роли АПК выступают периваскулярные макрофаги и микроглия. Активированные Т-клетки, макрофаги и микроглия продуцируют провоспалительные цитокины: γ-интерферон (γ-ИФН), фактор некроза опухоли a (ФНО-α), ИЛ-2. Воспалительные процессы ведут к разрыву миелиновой оболочки.

В результате дальнейшей активации клеточного и гуморального иммунитета прогрессируют демиелинизация и гибель олигодендроцитов, усиливаются глиотоксические факторы, происходит накопление свободнорадикальных соединений и медиаторов воспаления.

Во время фазы уменьшения клинической и определявшейся при МРТ активности РС возрастает системная продукция противовоспалительных цитокинов, таких как трансформирующий ростовой фактор-β и ИЛ-10. Большое значение имеют мест­ные факторы, ограничивающие повреждение: элиминация аутореактивных Т-клеток, их апоптоз. Кроме того, один и тот же фактор, в зависимости от стадии заболевания, может играть двойную роль — про- и противовоспалительную.

Клиническая экспрессия аксональной дегенерации рассматривается как основа для инвалидизации во время хронически прогрессирующей фазы РС [22].

Клиническая картина. Клиническая картина отличается чрезвычайной вариабельностью, по­этому сложно определить симптомы, позволяющие поставить достоверный диагноз. При РС у детей отмечаются такие же симптомы, как у взрослых. Обычно больной может определить точную дату и момент первых неврологических симптомов (31% в нашем исследовании), но развитие может происходить и постепенно, так что пациент не обращается к врачу (подострый дебют — у 69%). В детском возрасте чаще наблюдается более острое начало, чем у взрослых: с головной болью, тошнотой, рвотой, головокружением, повышением температуры тела, судорогами, угнетением сознания, гемипарезом и гемианестезией, симптомами поражения мозжечка и ствола мозга. Такое сочетание симптомов обычно служит основанием для постановки первичного диагноза «менингоэнцефалит». Проявление общемозговых симптомов (судороги, рвота, летаргия, кома) в начале РС отмечают чаще у детей младше 6 лет. К счастью, острое и тяжелое начало РС в раннем детском возрасте не всегда означает плохой прогноз.

РС у детей характеризуется полисимп­томным (67%) и моносимптомным (33%) началом.

Наиболее частая жалоба — повышенная утомляемость (синдром хронической усталости). Усталость неадекватна физической или какой-либо другой нагрузке и повышается при высокой температуре или влажности.

Оптический неврит (ОН) обусловлен демиелинизирующим процессом зрительного нерва или других отделов зрительного анализатора. Диагноз «ретробульбарный» (или «оптический») неврит ставится, если наблюдается острое или подострое снижение остроты зрения на один глаз, сопровождающееся болезненностью при движении глазных яблок с длительностью нарушений не менее 24 ч и, как правило, последующим полным или частичным восстановлением зрения. При РС возможно развитие повторных ОН. Центральную скотому описывают в виде пятна или темной заплаты. Цветовое восприятие и контрастность также нарушаются. Боль внутри или позади глаза обычна и иногда предшествует потере зрения. Зрительная функция улучшается примерно через 2 нед после ОН, но полное восстановление зрения происходит спустя несколько месяцев. При впервые возникшем ОН в первые недели на глазном дне нарушений, как правило, не отмечается. В ряде случаев при неизмененных дисках зрительных нервов могут наблюдаться гиперемия и стушеванность границ дисков. Уже в острой фазе неврита возможно появление признаков нисходящей частичной атрофии дисков зрительного нерва: побледнение височных половин диска (преимущест­венно страдает папилло-макулярный пучок), сужение артерий, дистрофические изменения в макуле. При распространенном процессе может развиться простая атрофия с побледнением всего диска. Для ОН при РС характерна диссоциация между выраженностью изменений на глазном дне и степенью снижения остроты зрения.

Следует отметить, что изменения остроты зрения — один из наиболее нестойких симптомов РС. Из других черепных нервов (ЧН) часто поражаются глазодвигательные, невралгия тройничного нерва отмечается относительно редко. Двусторонняя невралгия тройничного нерва описывается как патогномоничный симптом РС.

Повреждения VII ЧН похожи на паралич Белла, но при этом часто поражается одновременно VI ЧН. Слух снижается относительно редко — при двустороннем поражении латеральной петли, но системное головокружение отмечается часто, порой оно так сильно выражено, что больные не могут встать с постели. Выявляется нистагм, обычно асимметричный, с ротаторным компонентом. Иногда также наблюдается синдром Горнера. Дисфагия и дизартрия могут быть самостоятельными симптомами или входить в структуру псевдобульбарного паралича.

Нарушения двигательных функций обусловлены демиелинизацией кортико-спинального тракта, поражением мозжечка и его связей. Пациенты жалуются на слабость, ограничение подвижности, свисающую стопу или легкое изменение походки. При осмотре часто выявляются слабость в сгибателях бедра, повышение сухожильных рефлексов, мышечного тонуса по спастическому типу, симптом Бабинского, выпадение брюшных рефлексов. У больных РС, как правило, наблюдается не только повышение амплитуды сухожильных и периостальных рефлексов и их асимметрия, но и резкое расширение рефлексогенных зон, наличие клонусов. Типична диссоциация амплитуды сухожильных рефлексов по вертикали, т. е. более выраженное повышение рефлексов с нижней конечности, чем с верхней. Медленно нарастающая спастическая параплегия связана с локализацией бляшек в боковых столбах спинного мозга. В зависимости от локализации очага могут наблюдаться гемипарезы и парапарезы, реже монопарезы. Характерно изменение степени пареза в течение дня: некоторые больные отмечают усиление слабости к вечеру, другие — с утра. Снижение кожных брюшных рефлексов является ранним проявлением вовлеченности пирамидного пути, но не является специфичным для РС признаком.

Наиболее часто больные предъявляют жалобы на нарушения походки и равновесия. Наблюдаются статическая и динамическая атаксия, дисметрия, гиперметрия, асинергия, интенционное дрожание, мимопопадание при выполнении координаторных проб, скандированная речь и мегалография. В тяжелых случаях вероятно появление дрожания рук, головы и туловища даже в состоянии покоя, с переходом в тяжелый гиперкинез. Иногда ритмичный тремор может наблюдаться и в покое, хотя, как правило, он возникает на ранних стадиях при попытках выполнить направленные движения («тремор намерения»). У некоторых больных РС тремор возникает при разгибании рук («постуральный тремор рук») или выпрямлении головы (по типу «да-да», реже «нет-нет»). Характерным для РС является пароксизмальное нарастание атаксии вплоть до «невозможности ходить».

Часто встречаются симптомы нарушения чувствительности. Покалывание, снижение чувствительности, гиперстезия, «скрепки и иглы», «лед внутри ноги», «положение на разбитом стекле» и т. д. — обычные описания нарушенной чувствительности, используемые пациентами с РС. Типично появление парестезии в руке или ноге, с распространением через несколько дней на все тело и с постепенным исчезновением в течение нескольких недель.

Для РС патогномоничен симптом Лермитта — при наклоне головы возникает ощущение прохождения электрического тока по позвоночнику, иногда иррадиирующее в конечности.

Боль редко отмечается больными, но она может появляться на различных этапах заболевания. Чаще это корешковые боли, связанные с нарушением двигательных функций, спастичностью, остеопорозом и нев­ропатиями.

У подавляющего большинства больных возникают расстройства функции тазовых органов. Это связано с демиелинизацией пирамидных и ретикулоспинальных трактов в головном и шейном отделе спинного мозга, а также с поражением парасимпатических ядер, нервов, расположенных в крестцовых сегментах спинного мозга, что приводит к нарушению син­хронной работы детрузора и сфинктера мочевого пузыря: развивается гиперрефлексия или арефлексия детрузора, детрузорно-сфинктерная диссинергия. Нарушение дефекации чаще выражается запорами, реже — императивными позывами на опорожнение кишечника и недержанием кала.

При РС встречаются пароксизмальные состояния эпилептогенного (парциальные и генерализованные припадки) и неэпилептогенного генеза: тонические мышечные спазмы, мио­клонии, пароксизмальная атаксия, афазия, потеря слуха и др.

Наблюдаются расстройства психических и интеллектуально-мнестических функций. Нарушения высших психических функций у больных РС различны — от полной сохранности до тяжелых нарушений уже на ранних стадиях заболевания. Когнитивные нарушения при РС распространяются на память, внимание, вербально-логическое мышление, зрительно-пространственные и двигательные навыки. Отмечаются изменения настроения: выраженная депрессия, маниакально-депрессивный синдром, дисфория. Депрессия у пациентов с РС часто сочетается с эмоциональной расторможенностью.

Выделяют следующие варианты клинического течения РС:

  • рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (РРРС) — эпизодические обострения с полным или неполным клиническим восстановлением и фазой стабилизации клинической картины между экзацербациями;
  • вторично прогрессирующий рассеянный склероз (ВПРС) — постепенное нарастание неврологических расстройств с периодами обострений или без них у пациентов, ранее имевших РРРС;
  • первично прогрессирующий рассеянный склероз (ППРС) — неуклонное нарастание неврологической симптоматики с самого начала заболевания, возможны лишь незначительные улучшения или редкие периоды стабилизации;
  • прогрессирующе-рецидивирующий рассеянный склероз (ПРРС) — нарастание неврологического дефицита с начала заболевания, на фоне которого наступают обострения.

У детей РРРС встречается чаще (67%), чем ВПРС (31%), и редко (2%) ППРС.

Согласно современным представлениям об обострениях заболевания атакой (рецидивом, обострением) считается период неврологических нарушений с острым или подострым началом, продолжающийся не менее 24 ч. Интервал между атаками должен составлять не менее 30 дней [18].

При постановке диагноза РС руководствуются диагностическими критериями W. Mc Donald [18] (табл.).

Высокоэффективным методом в диагностике РС является МРТ головного мозга.

Характеристика МРТ-повреждений при РС у детей:

  • псевдотуморозная воспалительная демие­линизация, проявляющаяся множественными крупными (диаметром 15–27 мм) очагами повышенного МP-сигнала в режиме Т2 с «масс-эффектом»; при контрастировании — псевдокистозные образования с перифокальным отеком. Также выявляются типичные очаги демиелинизации в белом веществе мозга (диаметром 3–15 мм). «Псевдотуморозный вариант» РС в наших наблюдениях отмечен в 21,4% случаев. Необходимо учитывать частоту «псевдотуморозного варианта» РС у детей, чтобы избегать ненужной биопсии мозга;
  • наличие очагов патологического повышения МР-сигнала в режиме Т2 неправильной или округлой формы диаметром 3–15 мм, локализующихся преимущественно в перивентрикулярной зоне и в семиовальных центрах, мозолистом теле, полушариях большого мозга, в проекции ствола мозга и гемисферах, ножках мозжечка и редко в подкорковых образованиях. В большинстве наблюдений эти очаги имеют относительно гомогенное строение и четкие границы с белым веществом мозга. Данные изменения более характерны для РРРС с относительно благоприятным течением;
  • мелкие очаги патологического повышения МР-сигнала в режиме Т2 с типичной для РС локализацией на фоне выраженной атрофии мозга. Этот вариант более характерен для ВПРС со злокачественным течением. Необходимо отметить, что у детей очаговые поражения очень быстро переходят в диффузные.

На Т1-взвешенных изображениях гипоинтенсивности или «черные дыры» на МРТ говорят о предыдущем деструктивном воспалительном демиелинизирующем процессе и свидетельствуют в пользу РС. Необратимые «черные дыры» у детей встречаются редко.

Подтверждением иммунной или воспалительной природы очагов может служить изменение содержания IgG. Лимфоцитарный плеоцитоз, если он присутствует, не должен превышать 50 клеток на 1 мм3.

Содержание основного белка миелина в сыворотке крови и в цереброспинальной жидкости неспецифично для РС, поскольку встречается при других демиелинизирующих заболеваниях.

Изменения показателей зрительно выраженных потенциалов (ЗВП), характерные для РС, — дополнение объективного свидетельства наличия второго очага.

Лечение РС

Комплекс лечебных воздействий при РС подразделяют на две основные группы: патогенетическую и симптоматическую терапию.

Патогенетическая терапия направлена на предупреждение деструкции ткани мозга активированными клетками иммунной системы. С этой целью используют противовоспалительные, иммуносупрессивные и иммуномодулирующие препараты.

Симптоматическая терапия направлена на коррекцию и поддержание функций поврежденной нервной системы.

В патогенетической терапии выделяют следующие группы препаратов:

  • препараты, способствующие быстрому выходу из обострения при РРРС и РПРС (кортикостероиды, плазмаферез, цитостатики, а также ангиопротекторы и антиагреганты);
  • препараты, уменьшающие частоту и тяжесть обострений — иммуномодуляторы (Бетаферон, Ребиф, Авонекс, Копаксон-Тева);
  • препараты, замедляющие прогрессирование необратимого неврологического дефицита: цитостатики, Бетаферон и Ребиф.

Лечение обострений РС. Тактика лечения обострений РС — использование короткого курса кортикостероидов в пульс-дозах. Кортикостероиды должны ограничить воспалительный процесс и степень разрушения миелина, т. е. улучшить состояние больных на момент обострения, сократить длительность обострения и, возможно, предупредить развитие стойких неврологических послед­ствий. Эффект достигается при введении больших доз внутривенно в острую стадию патологического процесса. Кортико­стероиды (Метипред) вводят в дозе 10–20 мг/кг массы тела (максимальная суточная доза — 1 г) внутривенно капельно в 400–500 мл изотонического раствора хлорида натрия ежедневно или через день 1 раз в день утром в течение 3–7 дней в зависимости от тяжести обострения. Затем пациент переходит на пероральный прием в дозе 1–1,5 мг/кг веса преднизолона или метилпреднизолона в утренние часы в течение еще 3 нед с последующим снижением дозы. Считается доказанным, что кортикостероиды только уменьшают выраженность и длительность данного обострения, но не оказывают благоприятного влияния на течение заболевания в последующем.

При нетяжелом обострении и отсут­ствии Метипреда возможно введение дексаметазона внутримышечно, реже внутривенно. По клиническим, иммунологическим и побочным эффектам дексаметазон близок к метилпреднизолону, но противовоспалительное и иммуносупрессивное действие дексаметазона более длительно. Основные проблемы связаны с более выраженным, чем у метилпреднизолона, угнетением собственной продукции кортикостероидов и развитием зависимости.

Реже при нетяжелых обострениях используются препараты адренокортикотропного гормона (АКТГ). Применяют синтетические аналоги АКТГ, например Синактен-депо, обладающий пролонгированным действием.

Положительные эффекты стероидных гормонов более продолжительны при применении в сочетании с внутривенным иммуноглобулином или интерферонами.

Иммуномодуляция. В последние годы появились препараты, достоверно изменяющие течение заболевания. К препаратам этого ряда относятся β-интерфероны (Бетаферон, Авонекс, Ребиф) и глатирамера ацетат (Копаксон-Тева). Терапия β-интерферонами изменяет дефект клеток-супрессоров, уменьшает способность Т-клеток проникать через ГЭБ, увеличивает секрецию ИЛ-10. Клинические испытания показали, что препараты уменьшают частоту и тяжесть обострений, замедляют нарастание инвалидизации, подавляют MPT-активность и имеют относительно немного побочных действий.

В настоящее время специалисты пришли к единому мнению, что эффективность иммуномодулирующей терапии определяется сроками начала лечения РС, при этом максимальную эффективность отмечают на ранних стадиях РС и при условии длительного непрерывного лечения.

В 1999 г. впервые в ходе клинического наблюдения, проведенного А. Адамс и соавт. [4], была продемонстрирована эффективность длительного (в течение 32 мес) лечения Бетафероном мальчика 7 лет с РС — улучшение состояния ребенка было настолько очевидным, что авторы охарактеризовали ее как «драматическую»: констатированы редукция неврологического дефицита, положительная динамика, отмечаемая в ходе МРТ-исследований, и отсут­ствие обострений на протяжении всего периода лечения.

E. Waubant et al. [27] сообщили о хорошей переносимости Бетаферона у 9 детей с РС и, вероятно, в будущем исследования, связанные с изучением эффективности иммуномодулирующей терапии у детей, будут оправданы, так как для данной возрастной группы по­явились потенциальные средства, влияющие на течение заболевания, а именно β-интерфероны.

В 2001 г. французские неврологи Y. Mikaeloff et al. [19] продемонстрировали эффективность и хорошую переносимость β-интерферонов при РС у 16 пациентов с дебютом в детском возрасте. Авторы констатируют, что клиническая эффективность иммуномодулирующих препаратов, результаты МРТ-исследований в динамике не отличаются от таковых у взрослых больных с РС и что в детской возрастной категории необходимо проводить, и как можно раньше, лечение β-интерферонами.

S. Tenembaum и M. Sequra в своем сообщении (2001) [25] приводят данные о благоприятном эффекте применения β-интерферонов и глатирамера ацетата (Копаксон-Тева) у 19 пациентов с РС. Клинические и MPT-данные были тщательно проанализированы авторами и расценены как позитивные. Эти же исследователи в 2004 г. сообщают о результатах дальнейшего проспективного наблюдения 31 ребенка и подростков, находившихся на модифицирующей терапии в течение 31,2 мес (от 6 до 74 мес). Авторы приходят к мнению, что иммуномодулирующая терапия безопасна, хорошо переносится; особенно, подчеркивают они, это касается детского возраста.

На Конгрессе Европейского комитета по лечению и исследованию РС (ECTRIMS) (2004 г.) были представлены данные применения Бетаферона у 44 детей и подростков в США, Канаде, Германии, России и Израиле [8]. В целом Бетаферон переносился хорошо, а спектр побочных реакций соответствовал данным, полученным у взрослых больных в ходе контролируемых клинических испытаний.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Р. Ц. Бембеева, доктор медицинских наук
С. В. Пилия
Э. Ю. Волкова
И. Нанкина
РГМУ, РДКБ, Москва

Врезки:

  • Таблица