Эффективность кисломолочного продукта, содержащего Lactobacillus casei DN-114 001, при H. pylori-инфекции у детей

Д. В. Усенко

Лечение инфекции, вызванной Helicobacter pylori (H. pylori), остается одной из актуальных проблем гастроэнтерологии. Основным элементом эрадикационной терапии является использование комбинации омепразол + кларитромицин + амоксициллин. Однако эффективность такой терапии подвержена значительным колебаниям. Результаты многоцентрового европейского исследования PERTH, которое было нацелено на сбор данных по эффективности разных схем терапии, позволили определить в общей сложности 27 различных схем лечения, направленного на эрадикацию возбудителя. Однако обобщенный средний показатель излечения составил 65%, варьируясь в диапазоне от 57 до 95%. Эффективность эрадикационных схем в педиатрии существенно не отличается от общеевропейских показателей — 64–75% [1, 2].

Основными причинами недостаточной эффективности является несоблюдение врачебных назначений, лекарственная устойчивость возбудителя, низкий уровень pH в желудке, высокая бактериальная нагрузка, нарушение мукозального иммунитета, возраст ребенка [3]. Все это свидетельствует о необходимости поиска новых способов повышения эффективности эрадикационной терапии. Оптимистичный прогноз связан с использованием пробиотиков. Как известно, пробиотики — это необходимые человеку живые микроорганизмы, способные (при поступлении в организм в достаточном количестве) сохранять жизнеспособность [4]. К настоящему времени накоплено немало научных доказательств их профилактической и терапевтической активности, направленной против различных энтеробактерий [5, 6], однако роль пробиотиков в эрадикации H. pylori у человека изучена недостаточно. Возможные механизмы противомикробного эффекта пробиотиков включают стимуляцию роста защитной кислотопродуцирующей флоры, индукцию лимфатической пролиферации, модуляцию неспецифического и специфического иммунного ответа на патогены, а также усиление специфических реакций IgA [7–11]. Некоторые штаммы пробиотиков, особенно лактобактерий, продемонстрировали in vitro антагонистическую активность в отношении H. pylori [12]. В экспериментах на мышах, инфицированных H. рylori, была подтверждена способность лактобактерий подавлять рост патогена [13–17], а также снижать степень бактериальной колонизации и активность воспалительного процесса в слизистой желудка. Хотя до сих пор нет четких данных о клинической эффективности эрадикационной терапии, усиленной пробиотиками, в отношении показателей ликвидации H. pylori in vivo у больных детей, исследования у взрослых дают многообещающие результаты [18–20].

Различные штаммы лактобактерий проявляют ингибиторный эффект в отношении адгезии H. pylori к эпителиальным клеткам слизистой желудка [21, 22]. В своем исследовании Johnson et al. продемонстрировали активность разных штаммов молочнокислых бактерий против H. pylori, выделенных из биоптатов желудка, и у разных штаммов L. reuteri [14]. В исследовании in vitro был продемонстрирован ингибиторный эффект Lactobacillus (L.) acidophilus по отношению к H. pylori у больных с пептической язвой [23]. Еще в одном исследовании было обнаружено, что три вида лактобацилл (L. casei, L. acidophilus, L. bulgaricus), культивированных в специально изготовленном йогуртном продукте, проявляют in vitro выраженные ингибиторные эффекты, подавляя рост H. pylori, хотя при приеме только этого продукта трудно рассчитывать на полное излечение данной инфекции у человека [13]. В условиях in vitro штамм L. casei Shirota подавляет рост H. pylori, однако установлено, что для этого необходимо присутствие живых L. casei, поскольку ингибиторный эффект в отношении роста H. pylori не проявляется при использовании одной только молочной кислоты [19]. В других исследованиях также были показаны ингибиторные эффекты штаммов Lactobacillus по отношению к инфекции, вызванной H. pylori, независимо от показателя pH и уровня молочной кислоты [24]. Некоторыми доклиническими исследованиями было продемонстрировано подавление роста H. pylori пробиотиками L. salivarius, L. acidophilus и подвидами L. casei (штаммы rhamnosus). Этот эффект может быть результатом выработки молочной кислоты [15]. Также было продемонстрировано подавление роста H. pylori in vitro под воздействием органических кислот и молочнокислых бактерий [16]. В работе Michetti et al. подтверждено устойчивое снижение показателей уреазного дыхательного теста с меченым атомом углерода (13C-UBT) под влиянием штаммов Lactobacillus у человека, позволяющее предположить, что пробиотики могут подавлять уреазную активность H. pylori, которая считается ключевым фактором колонизации слизистой оболочки желудка [25]. Живые пробиотики (L. acidophilus, штамм R0052, и L. rhamnosus, штамм R0011) могут подавлять колонизацию и снижать активность воспалительного процесса в слизистой у мышей, инфицированных H. pylori [18]. В экспериментах in vitro также было обнаружено, что L. gasseri подавляет рост как устойчивых, так и чувствительных к кларитромицину штаммов H. pylori [26].

Одним из наиболее изученных пробиотических штаммов является L. casei DN-114 001 (коммерческое название Imunitass) [27]. В контролируемых клинических исследованиях установлено, что L. casei DN-114 001 ослабляют диарею [28], проявляют заметную противомикробную активность [29] и, согласно опубликованным данным, усиливают иммунную защиту слизистой оболочки при прохождении через пищеварительный тракт (ПТ) [20]. L. casei DN-114001 выживают при прохождении через ПТ человека в большем количестве по сравнению с другими штаммами и инициируют белковый синтез при прохождении через ПТ мышей, ассоциированных с флорой человека [31]. Кисломолочный продукт «Актимель», содержащий L. casei DN-114 001, улучшает состав и метаболизм кишечной микрофлоры, полезен для детей с острой диареей, а также для пожилых людей, страдающих «зимними» простудными инфекциями [32, 33].

На основании представленных данных о свойствах штамма L. casei DN-114 001 группой ученых во главе с J. Sykora было проведено проспективное рандомизированное двойное слепое исследование эффективности применения ферментированного молочного продукта («Актимель»), содержащего пробиотический штамм L. casei DN-114 001, в комплексе с традиционными схемами эрадикации H. pylori у детей [34].

В исследование было включено в общей сложности 86 детей (общая выборка — ITT), инфицированных H. pylori, диагноз у которых был подтвержден выявлением антигена возбудителя в фекалиях и результатами биопсийного исследования. Все участники были рандомизированы на две группы: 1-я (39 больных) — дополнительно к основной терапии (омепразол + амоксициллин + кларитромицин в течение 7 дней) получали «Актимель» (в течение 14 дней); 2-я (47 детей) — тройную терапию + плацебо (неферментированное молоко). Группы были сопоставимы по демографическим, клиническим и гистоморфологическим характеристикам. 80 (93%) пациентов полностью завершили исследование в соответствии с протоколом PP.

Эрадикация H. pylori считалась успешной, если через 4 нед после лечения были отрицательными одновременно результаты анализа кала на антигены и анализа выдыхаемого воздуха на 13СО2. Результаты обрабатывались слепым методом исследователями, не знакомыми с результатами других исследований, а также со схемой эрадикации.

Было установлено, что полная эрадикация H. pylori по окончании лечения достигнута у 33 больных основной группы и у 27 больных после стандартной терапии без добавления пробиотиков. В группе больных, получавших «Актимель», процентные показатели эрадикации составили 84,6% (доверительный интервал (ДИ) — 95%) для общей ITT-выборки и 91,6% (95% ДИ) для PP-выборки. В контрольной группе пациентов, получавших стандартное лечение, соответствующие показатели составили 57,5% (95% ДИ) для ITT-выборки и 61,3% (95% ДИ) для PP-выборки. Как видно из полученных результатов, добавление к стандартной терапии пробиотического продукта «Актимель» достоверно повышает эффективность эрадикации H. pylori у детей как при анализе выборки ITT (P = 0,0045), так и при анализе выборки PP (P = 0,0019).

Одной из причин снижения эффективности схем эрадикационной терапии является рост лекарственной резистентности H. рylori — и в первую очередь к кларитромицину. В данном исследовании перед началом лечения от 50 больных (58,1%) была получена культура бактерий из биопсийных образцов слизистой желудка, определение чувствительности к антибиотикам было проведено у 47 участников. Первичная устойчивость к кларитромицину составила 21,2% (6 случаев в основной группе и 4 — в контрольной), к амоксициллину — 0%. На фоне лечения, включавшем «Актимель», полная эрадикация H. pylori наблюдалась у пяти из шести больных в основной группе с лекарственно-устойчивыми штаммами возбудителя, в то время как в контрольной группе без дополнительного использования пробиотиков лишь у одного из четырех.

Анализируя результаты проведенного исследования можно сказать, что добавление пробиотиков к традиционным схемам терапии представляет собой новый подход к лечению инфекции, обусловленной H. pylori. Согласно принятым стандартам, приемлемые показатели эрадикации H. pylori при любой схеме лечения составляют 90% или более при анализе PP и 80% или более при анализе ITT [35]. В данном исследовании этот уровень был выше, составив в 84,6% (ITT) и в 91,6% (PP). Показатели эрадикации H. pylori в основной группе оказались выше на 27,1% (ITT) и на 30,3% (PP) по сравнению с группой контроля. Полученные исследователями результаты согласуются с данными других ученых. Так, по результатам анализа ITT были получены более высокие показатели эрадикации H. pylori у больных, которые в течение одной недели получали тройную терапию с добавлением живых пробиотиков Lactobacillus (L.) и Bifidobacterium [22]. Также был продемонстрирован положительный эффект использования инактивированной лиофилизированной культуры L. acidophilus в отношении показателей элиминации H. pylori при анализе выборок ITT и PP [23].

Отдельно хотелось бы остановиться на соблюдении участниками исследования режима и схемы лечения, что особенно важно при оценке эффективности той или иной схемы лечения в подобных исследованиях. К сожалению, на сегодняшний день работы, посвященные изучению этого параметра у детей, единичны. Сообщалось, что оптимального соблюдения детьми врачебных назначений можно достичь при схеме терапии с двухразовым приемом лекарства в день на протяжении 7 дней [37]. Продолжительность исследования, проведенного J. С. Sykora et al., составила 14 дней, а соблюдение испытуемыми режима и схемы лечения было достаточно строгим, не отличаясь в обеих сопоставляемых группах.

Еще одним из аргументов целесообразности использования пробиотиков в составе различных продуктов является то, что присутствие пищи в желудке способствует более медленному его опорожнению, улучшает распределение в нем лекарств и создает буферную емкость в отношении кислотности желудочного сока [38]. Недавно появились сведения о том, что при инфекции H. pylori опорожнение желудка у детей ускорено [39]. В данном клиническом исследовании все лекарства вводились больным с пищей, что позволяло упростить схему лечения, ослабить дискомфорт, связанный с введением лекарств и обеспечить их равномерное распределение в полости желудка.

Таким образом, результаты представленного исследования позволяют говорить о целесообразности дополнительного назначения ферментированного молочного продукта «Актимель», содержащего L. casei DN-114 001, при проведении эрадикационной терапии H. рylori-инфекции у детей.

Литература
  1. Gottrand F., Kalach N., Spyckerelle C. et al. Omeprazole combined with amoxycillin and clarithromycin in the eradication of Helicobacter pylori in children with gastritis: a prospective randomised double-blind trial // J. Pediatr. 2001; 139: 664–668.
  2. Kawakami E., Ogata S. K., Portorereal A. C. et al. Triple therapy with clarithromycin, amoxycillin and omeprazole for Helicobacter pylori eradication in children and adolescents // Arq. Castroenterol. 2001; 38: 203–206.
  3. Megraud F., Lamouliatte H. Review article: the treatment of refractory Helicobacter pylori infection. Aliment. Pharmaco.l Ther. 2003; 17: 1333–1334.
  4. Guarner F., Schaafsma G. J. Probiotics // In.t J. Food. Microbiol. 1998; 39: 237–238.
  5. Urdaci M., Bressollier P., Pinchuk I. Bacillus clausii probiotic strains: Antimicrobial and Immunomodulatory Activities // J. Clin. Castroenterol. 2004; 38 (2): 86–90.
  6. Chouraqui J. P., Van Egroo L. D., Fichot M. C. Acidified milk formula supplemented with bifidobacterium lactis: impact on infant diarrhea in residential care settings // J. Pediatr. Castroenterol. Nutr. 2004; 38: 288–292.
  7. Erickson K. L., Hubbard N. E. Probiotic immunomodulation in health and disease // J. Nutr. 2000; 130: 403–09.
  8. Solis P. B., Lemonnier D. Induction of 2’–5’ a synthetase activity and interferon in humans by bacteria used in dairy products // Eur. Cytokine Netw. 1991; 2: 137–140.
  9. Kitizawa H., Tomioka Y., Matsumura K. et al. Expression of mRNA encoding IFN alpha in macrophages stimulated with lactobacillus gasseri // FEMS Microbiol. Lett. 1994; 120: 315–321.
  10. Yasui H., Ohwaki M. Enhancement of immune response in Peyers patch cells cultured with Bifidobacterium breve // J. Dairy Sci. 1991; 74: 1187–1195.
  11. Mitsuoka T. Significance of dietary modulation of intestinal flora and intestinal environment // Biosc. Microflora. 2000; 19: 15–25.
  12. Michetti P. Lactobacilli for the management of Helicobacter pylori. Nutrition. 2001; 17: 268–269.
  13. Wendakoon C. N., Thomson A. B., Ozimek L. Lack of therapeutic effect of a specially designed yoghurt for the eradication of Helicobacter pylori infection // Digestion. 2002; 65: 16–20.
  14. Johnson C., Jimson H., Roos S. Anti Helicobacter pylori activity among lactic acid bacteria isolated from gastric biopsies and strains of Lactobacillus reuteri // Helicobacter. 2003; 8:473.
  15. Canducci F., Cremonini F., Armuzzi A. et al. Probiotics and Helicobacter pylori eradication // Dig. Liver. Dis. 2002; 34: 81–83.
  16. Midolo P. D., Lambert J. R., Hull R. et al. In vitro inhibition of Helicobacter pylori NCTC 11637 by organic acids and lactic acid bacteria // J. Appl. Bacterial. 1995; 79: 475–79.
  17. Coconnier M. H., Lievin V., Hemery E. et al. Antagonistic activity against Helicobacter infection in vitro and in vivo by the human Lactobacillus acidophilus Strain LB // Appl. Environ. Microbiol. 1998; 64: 4373–4380.
  18. Johnson-Henry К. С., Mitchell D. J., Avitzur Y. et al. Probiotics reduce bacterial colonization and gastric inflammation in H. pylori-infected mice // Dig. Dis. Sci. 2004; 49: 1095–1102.
  19. Cats A., Kuipers E. J., Bosschaert M. A. et al. Effect of frequent consumption of a Lactobacillus casei-containing milk drink in Helicobacter colonised subjects // Aliment. Pharmacol. Ther. 2003; 17: 429–435.
  20. Canducci F., Armuzzi A., Cremonini F. et al. A lyophilized and inactivated culture of Lactobacillus acidophilus increases Helicobacter pylori eradication rates // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000; 14: 1625–1629.
  21. Coconnier M. H., Lievin У Hemery E. et al. Antagonistic activity against Helicobacter infection in vitro and in vivo by the human Lactobacillus acidophilus strain LB // Appl. Environ. Microbiol. 1998; 64: 4573–580.

По поводу полного списка литературы обращайтесь в редакцию.

Д. В. Усенко
ЦНИИ эпидемиологии, Москва