Вакцинация против гриппа: проблемы и успехи
Каждый год в преддверии нового эпидсезона по гриппу люди озабочены вопросом, вакцинироваться или нет, и если вакцинироваться, то какую вакцину выбрать. Известен постулат ВОЗ о том, что «вакцинация — единственно социально и экономически оправданная мера борьбы с гриппом». Но врачи, которые вроде бы должны помочь вверенному контингенту в принятии решения, сами подчас размышляют, прививать или не прививать своего собственного ребенка, надо ли вакцинироваться самим или в этом вопросе стоит избежать настойчивой заботы государства о здоровье нации. Разберем некоторые из причин по возможности подробно.
- Недооценивается опасность гриппа как заболевания. Грипп считается нетяжелым заболеванием, поэтому «забывают», что грипп опасен своими осложнениями. Схема такова. Вирус попадает в эпителий дыхательных путей. Инфицированные клетки предоставляют свои энергетические и инженерно-технические ресурсы для эффективной репликации вируса гриппа, синтеза необходимых ему белков и высвобождения заново образованных вирусных частиц. Разумеется, повреждение мерцательного эпителия дыхательных путей не проходит бесследно для организма, особенно среди так называемых групп риска по гриппу, — появляется опасность развития бактериальной суперинфекции. У пожилых людей наиболее частым осложнением после гриппа является острая пневмония, у детей — это бронхиты, отиты, синуситы. Более того, циркулирующий в крови вирус угнетает иммунную систему, наносит удар по сердечно-сосудистой, выделительной системам. После гриппа развиваются обострения имеющихся в анамнезе хронических заболеваний, таких как бронхиальная астма, хронический бронхит, сердечно-сосудистые заболевания, нарушения обмена веществ, заболевания почек. Согласно статистике ежегодная смертность вследствие осложнений гриппа составляет 7,5–23 на 100 тыс. населения, причем большая часть этих смертей приходится на людей старше 65 лет.
- Люди не верят, что вакцина защитит их от гриппа. Существует целый ряд гриппоподобных заболеваний (аденовирусная инфекция, парагрипп, респираторно-синцитиальный вирус и др.), дифференциальная диагностика которых далека от совершенства. Как правило, диагноз гриппа ставят без соответствующего серологического подтверждения согласно эпидемиологической обстановке и на основании описанной пациентом симптоматики. Недавние исследования Отдела Королевского Общества Врачей Общей Практики Английского Департамента Здравоохранения показали: при первичном осмотре пациентов с симптомами гриппозоподобного заболевания диагноз «грипп» был поставлен у 26,3% человек, а подтвержден лабораторно — у 12,4%. Таким образом, статистика заболеваемости гриппом и субъективная оценка пациентом эффективности вакцинации искажены. По данным ВОЗ [7], при совпадении эпидемических и вакцинных штаммов и наличии лабораторно подтвержденной диагностики вакцинация инактивированными гриппозными вакцинами предотвращает случаи заболевания у 70–90% здоровых людей. Для пожилых людей и долгожителей, проживающих в домах престарелых и инвалидов, эти показатели еще более убедительны: снижение числа госпитализаций на 50%, риска пневмонии — на 60%, смертности — на 60%.
- Вероятность заболеть гриппом оценивается ниже вероятности получить осложнения непосредственно от вакцинации. Человек воспринимает прививку как само заболевание, но только в более легкой форме. Справедливости ради стоит отметить, что при использовании вакцин первого поколения, содержащих живой вирус, так и есть. Современные противогриппозные вакцины представляют собой, как правило, очищенные антигенные структуры вируса, которые в принципе не могут вызвать заболевания.
- Как это ни парадоксально звучит, недоверие к самой идее эффективной и безопасной вакцинации от гриппа поддерживается стараниями производителей гриппозных вакцин. Эффективность вакцинопрофилактики как мероприятия в эпидемиологии оценивают по различным группам критериев. Так, анализу подлежат: 1) охват прививками — для оценки популяционного иммунитета; 2) уровень иммунологической эффективности — иммунный ответ у привитого на вакцинацию; 3) эпидемиологическая (полевая) эффективность, характеризующаяся снижением заболеваемости привитых по сравнению с непривитыми.
Относительно иммунологической эффективности гриппозных вакцин ВОЗ установила требования, которые включают критерии оценки: а) числа людей с защитным уровнем антител (> 70% для всех, > 60% для пожилых); б) величину прироста антител к каждому из штаммов, входящих в состав вакцины (> 2,5 для всех, > 2 для пожилых); в 6 раз уровень сероконверсий — четырехкратных приростов антител (> 40% для всех, > 30% для пожилых) [8]. На соответствие требованиям ВОЗ тестируются все современные вакцины в ходе клинических испытаний на различных контингентах населения. Как правило, все современные вакцины от гриппа соответствуют требованиям. Колебания в процентах год от года часто связаны с индивидуальными особенностями штаммов, степенью новизны штамма для популяции, сроками проведения испытаний. Сравнивать вакцины между собой, по большому счету, можно только в условиях одного опыта, о чем часто «забывают».
Относительно эпидемической эффективности ситуация более интересная. Основными критериями оценки эффекта массовой иммунизации служат не только показатели заболеваемости, но и смертности, изменения в возрастной структуре болеющих, а также клинического течения соответствующего заболевания. Эти критерии учитываются за длительный период времени до и после проведения прививок. В условиях эпидопыта (наблюдения за заболеваемостью) определяется индекс эффективности, коэффициент защищенности, коэффициент тяжести клинического течения болезни [1]. Зарубежные издания публикуют полноценный анализ результатов грамотно организованного эпидопыта, однако в нашей печати можно регулярно встретить данные, например, о фантастическом снижении заболеваемости в отсутствие эпидемии либо о меньшей (разумеется, в разы!) эффективности вакцины конкурента.
Государство, понимая высокую важность специфической вакцинопрофилактики как общественного мероприятия, включило вакцинацию от гриппа в Национальный календарь прививок. С 2006 г. в рамках Национального календаря проводится плановая вакцинация детей 1–6 классов, лиц старше 60 лет, медицинских и социальных работников и т. п. Вакциной Национального календаря стал Гриппол.
Рассмотрим, действительно ли это хороший и обоснованный выбор либо дело в «поддержке отечественного производителя» и экономии государственных денег?
Как следует из инструкции, «Гриппол — вакцина гриппозная тривалентная полимер-субъединичная жидкая, раствор для внутримышечного и подкожного введения представляет собой поверхностные гликопротеины (гемагглютинин и нейраминидаза), выделенные из очищенных вирусов гриппа типа А и В, в комплексе с водорастворимым высокомолекулярным иммуностимулятором Полиоксидонием». Зачем вакцине Полиоксидоний? Дело в том, что эволюция гриппозных вакцин шла по пути повышения безопасности — совершенствовались технологии очистки вирусного материала от балластных соединений. Но по мере очистки вирусных белков, например от липидов мембран, уменьшается их молекулярная масса, падают антигенные свойства. Зарубежные производители повысили иммуногенность за счет увеличения содержания каждого из вирусных антигенов до 15 мкг в дозе, однако до сих пор не утихают дебаты по поводу эффективности даже такой дозы для некоторых контингентов, например для пожилых, или для некоторых разновидностей вируса, например H5N1. В последние 5–7 лет усилия ученых направлены на поиск безопасного «иммунопотенциатора», адъюванта, способного усилить иммунный ответ. В Грипполе такой адъювант уже есть — Полиоксидоний. Полиоксидоний явился основой, на которой гемагглютинин и нейраминидаза собираются в структуру, по размеру похожую на вирус. Полиоксидоний позволил значительно снизить антигенную нагрузку на организм. Одна иммунизирующая доза (0,5 мл) содержит всего по 5 мкг гемагглютинина штаммов вирусов гриппа типов A (H1N1), A (H3N2), 11 мкг вируса гриппа типа В и 500 мкг Полиоксидония. Выраженный иммунный ответ на Гриппол регистрируется и у людей с дефицитом иммунной системы — у пожилых, маленьких детей, людей с хроническими заболеваниями.
Гриппол стал первой российской противогриппозной вакциной, антигенный состав которой изменяется каждый год в соответствии с эпидемической ситуацией и рекомендациями ВОЗ. Технология наработки антигенов из актуальных штаммов для производства Гриппола была разработана на основе классической идеи расщепления вируса с помощью детергента и выделения субъединиц. Однако поставленная задача — получение абсолютно безопасной вакцины — требовала некоторых модификаций. В отличие от зарубежных аналогов для инактивакции вируса используется не формальдегид, следы которого могут оставаться в вакцине, а ультрафиолет; содержание в Грипполе овальбумина (примесного белка куриного яйца, в котором выращивается вирус) в несколько раз ниже; для расщепления вируса используется более мягкий детергент. Таким образом, фраза в инструкции «вакцина является высокоочищенным препаратом, свободным от примесей невирионного происхождения» подтверждена реальной технологией и гарантируется опытом российской школы производственников-вирусологов.
Основные этапы разработки, исследований и внедрения вакцины Гриппол для массовой иммунопрофилактики были выполнены коллективом, объединяющим специалистов трех научно-исследовательских институтов — ГНЦ Института иммунологии МЗиСР РФ, Государственного института стандартизации и контроля медицинских иммунобиологических препаратов им. Л. А. Тарасевича и Института вирусологии РАМН, а также ряда других организаций на отдельных этапах исследований [6].
Результаты государственных и пострегистрационных испытаний вакцины Гриппол опубликованы в научных изданиях. Ниже приведены некоторые из них.
Здоровые взрослые. Государственные испытания вакцины Гриппол проведены в периоды сезонного подъема заболеваемости гриппом и острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) на расширенном контингенте добровольцев (возраст 18–60 лет) [3].
Установлено, что вакцина Гриппол ареактогенна (отмечается практическое отсутствие общих и местных реакций), а по антигенной активности она равнозначна гриппозной тривалентной инактивированной цельновирионной вакцине.
Для анализа профилактической эффективности с ноября по апрель под медицинским наблюдением за динамикой заболеваемости гриппом и другими ОРВИ находились 4430 военнослужащих. В ходе эпидемиологического опыта методом случайной выборки были сформированы две группы в одном подразделении: первая — 1197 привитых вакциной Гриппол и вторая — 1001 получивших плацебо (группа внутреннего контроля в коллективе с 50% иммунной прослойкой). Третья группа наблюдения (2232 человека) была образована из личного состава подразделений, где иммунизацию против гриппа не проводили (группа внешнего контроля).
Анализ динамики заболеваемости гриппом и ОРВИ показал, что в группе привитых вакциной Гриппол показатель заболеваемости (26,7 на 1 тыс. привитых) существенно ниже по сравнению с группой внешнего контроля (92,3 на 1 тыс. наблюдений). Таким образом, индекс эффективности вакцины Гриппол оказался равен 3,4, коэффициент профилактической эффективности Гриппола — 71%. Следует отметить, что при сравнении клинического течения гриппа отмечалось значительно более легкое и без осложнений клиническое течение заболевания у привитых по сравнению с непривитыми.
Дети школьного возраста. Оценку профилактической эффективности вакцины Гриппол при иммунизации детей школьного возраста проводили в ряде школ г. Обнинска [4]. Результаты анализа заболеваемости гриппом и ОРВИ за 5 лет легли в основу выбора двух групп школ, территориально расположенных рядом, с сопоставимым числом учащихся и относительно одинаковым уровнем заболеваемости.
В группу внешнего контроля были включены две школы с общим числом учащихся 1315 человек. Основную опытную группу составили две школы с общим числом учащихся 1835 человек, 930 из которых было привито вакциной Гриппол, а 905 остались непривитыми, т. е. группа внутреннего контроля.
Причины, по которым часть детей осталось непривитыми, распределились следующим образом: из-за временных медицинских отводов, связанных с недостаточным интервалом после последней прививки или, в отдельных случаях, с периодом выздоровления после острого заболевания — 37,3%; из-за отказов родителей — 7,9%; из-за отсутствия детей в школе — 4,1%. Т. е. оказалось, что ежегодно в период прививочной кампании против гриппа (октябрь–ноябрь месяцы) одномоментно в школах могут быть иммунизированы около 50% детей.
С декабря по апрель в школах был организован учет и анализ данных заболеваемости гриппом и ОРВИ (показатель серологического подтверждения диагноза «грипп» — 60,4%), а также мониторинг общей заболеваемости учащихся.
Высокий уровень заболеваемости (309,5 на 1 тыс.) имел место в контрольной группе в коллективах, где прививки не проводили. В группе привитых вакциной Гриппол уровень заболеваемости гриппом и ОРВИ составил 157,0 на 1 тыс., а в группе внутреннего контроля (в коллективах с 50% иммунной прослойкой) — 235,3 на 1 тыс. Разница между показателями в каждой группе статистически достоверна (р < 0,05). Индекс эффективности Гриппола — 1,97, коэффициент эффективности — 49,3%.
Сравнение данных о тяжести клинического течения заболевания гриппом показал, что если привитые и заболевали гриппом, во всех случаях заболевание протекало в легкой форме, в то время как в контрольной группе регистрировали тяжелые случаи и заболевания средней тяжести.
Дети дошкольного возраста. Исследования вакцины Гриппол при введении ее детям дошкольного возраста от 3 лет проводили на базе детских дошкольных учреждений г. Обнинска в период предсезонного подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ в условиях строго контролируемых эпидопытов с согласия родителей [4]. Для вакцинации и последующего наблюдения отбирали детей с согласия родителей.
Принципиально важным было определение дозы и схемы иммунизации. Из-за непереносимости детьми полной взрослой дозы в мировой практике, как правило, используется схема двукратной вакцинации с интервалом 4 нед при введении половинной дозы. Однако схема двукратной вакцинации снижает процент прививаемости детей, так как часть детей недополучает вторую прививку в силу разных причин. В наших исследованиях прививочная доза вакцины Гриппол для детей и взрослых была одинаковой стандартной при однократной схеме иммунизации и содержала по 5 мкг гемагглютинина каждого из трех актуальных штаммов вирусов гриппа типов A (H1N1), A (H3N2), В и 500 мкг Полиоксидония.
Результаты сравнительного анализа показали, что вакцина Гриппол абсолютно переносима детьми, безвредна и высокоэффективна для данного детского контингента, а применение однократной схемы вакцинации позволяет увеличить процент привитых детей.
Проводилось изучение реактогенности и иммуногенности вакцины Гриппол при вакцинации детей младшего школьного возраста с соматической патологией [4].
Итоги наблюдения показали, что повышение температуры не было отмечено ни в одном случае. При оценке общего состояния привитых, субъективные жалобы на нарушения общего характера регистрировались в единичных случаях. Их продолжительность составляла не более 1 дня.
При однократной вакцинации стандартной дозой Гриппола детей 6–11 лет был установлен выраженный иммунный ответ: для штамма A (H1N1) — 75% сероконверсий, A (H3N2) — 90% и типа B — 73% (для детей с исходными титрами < 1:10). Большинство детей после вакцинации стали иметь не только защитные, но и очень высокие (≥ 1:640) титры антител, т. е. наблюдаемая у детей хроническая патология не препятствует выработке у них гуморального иммунитета при профилактических прививках вакциной Гриппол.
Таким образом, установлено, что вакцина Гриппол обладает выраженной иммуногенностью ко всем антигенам актуальных штаммов вируса гриппа, а наблюдаемая у детей хроническая патология не препятствует выработке у них гуморального иммунитета при профилактических прививках вакциной Гриппол.
Опыт применения вакцины Гриппол у пожилых лиц. Мировой опыт специфической иммунопрофилактики гриппа причисляет лиц пожилого и старческого возраста к группе, требующей приоритетной защиты из-за высокого риска заболевания и развития постинфекционных осложнений.
Вакцинопрофилактику гриппа проводили среди лиц в возрасте от 60 до 99 лет. 82% из них составляли хронические больные, в основном с сердечно-сосудистой и легочной патологией. Методом случайно-выборочного распределения были сформированы равноценные группы наблюдения — основная и контрольная [2].
Полученные данные свидетельствуют о практически полном отсутствии общих реакций и в единичных случаях слабовыраженных местных реакциях. Результаты дополнительных обследований, проведенных в динамике, показали, что некоторые отклонения от нормы в показателях крови и мочи, при электрокардиографическом исследовании у отдельных привитых связаны с индивидуальным состоянием этих лиц и не связаны с вакцинальным процессом, так как имели место и до вакцинации.
Показано, что через месяц после вакцинации в группе привитых во всех случаях наблюдали статистически достоверное нарастание средних геометрических титров антител (СГТА), более выраженное у лиц с низким исходным уровнем антител (< 20). Показатель четырехкратных сероконверсий колебался от 54 до 74%. Процент лиц с защитным титром антител достоверно вырос и составил 76,9% к штамму вируса A (H1N1), 84,3% — к штамму A (H3N2) и 100% — к штамму В. Аналогичные показатели в контрольной группе остались практически на прежнем уровне.
Для оценки длительности поствакцинального иммунитета парные сыворотки, взятые через 1, 6 и 12 мес после прививки, исследовали в реакции торможения гемагглютинации. Отмечено, что число лиц с защитными уровнями антител за этот период снизилось умеренно (разница статистически недостоверна). Незначительное снижение отмечено и при анализе СГТА, причем разница показателей уровней СГТА к вакцинным вирусам между группами привитых и контрольной группой остается статистически значимой.
Проведенные исследования дают основания утверждать, что после иммунизации вакциной Гриппол лиц старше 60 лет создается длительный и напряженный иммунитет ко всем трем антигенам вируса гриппа, который сохраняется не менее года. Динамика снижения СГТА постепенная, и через 12 мес после вакцинации у большинства привитых сохраняются защитные титры антител ко всем трем штаммам вируса гриппа, включенным в вакцину.
В настоящее время вакцина Гриппол рекомендована для активной профилактической иммунизации против гриппа у детей с 6‑месячного возраста, подростков и взрослых без ограничения возраста, особенно показана лицам с высоким риском заболевания и возникновения осложнений в случае заболевания гриппом. Значительно расширены показания к применению у взрослых и детей, страдающих хроническими соматическими заболеваниями: болезни и пороки развития центральной нервной, сердечно-сосудистой и бронхо-легочной систем, в том числе бронхиальная астма, хронические заболевания почек, сахарный диабет, болезни обмена веществ, аутоиммунные заболевания, хроническая анемия, врожденный или приобретенный иммунодефицит, в том числе инфицирование вирусом иммунодефицита человека, аллергические заболевания (кроме аллергии к куриным белкам).
Вакцина Гриппол широко использовалась лечебно-профилактическими учреждениями Российской Федерации в эпидсезоны 1997–2007 гг. для профилактики гриппа у детей и взрослых. За эти годы было привито более 100 млн человек.
За все годы документально зафиксировано не более 100 случаев нежелательных побочных реакций в виде припухлости и покраснения места инъекции или легкого субфебрилитета, проходящие в течение суток. Иначе говоря, частота таких реакций составляет одну миллионную часть привитых, т. е. 0,0001%. В 2006 г., когда было привито 25 млн человек, публикации о нескольких таких случаях появились в газетах. Комиссия МЗиСР по расследованию причин осложнений не нашла нарушений технологии производства вакцины, транспортировки, проведения самой процедуры вакцинации. Более того, комиссия не нашла также признаков аллергической реакции при лабораторном обследовании детей.
Вакцина Гриппол отмечена Дипломом Всероссийской Программы-конкурса «100 лучших товаров России» и Золотой медалью ВВЦ 2000 г., Дипломом 1 степени и золотой медалью Международной выставки «Инновации-99. Технологии живых систем» ВВЦ. Создатели Гриппола удостоены Государственной премии.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
Р. В. Петров, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН и РАМН
Институт иммунологии ФМБА, Москва