Лечащий Врач #3, 2008

Патофизиологический подход в лечении сахарного диабета 2 типа

Стратегический подход к терапии сахарного диабета 2 типа (СД 2) предполагает раннюю и эффективную интервенцию (вмешательство), направленную против хронической гипергликемии. Сегодня ни у кого не вызывает сомнения тот факт, что именно хроническая гипергликемия ответственна за сосудистые осложнения при СД 2. С этой целью многие национальные и международные диабетологические ассоциации определили целевой показатель гликированного гемоглобина (HbA₁c) — интегрального показателя состояния углеводного обмена в относительно длительном промежутке времени:

1. ANAES — Франция: < 6%.
2. NICE — Великобритания: между 6,5–7%.
3. ADA/EASD: < 7% в общем для пациентов, < 6% в особых случаях.
4. IDF: < 6,5%.
5. Canada: ≤ 7%; ≤ 6% для тех пациентов, которым можно достичь этого безопасно.

Однако данные как зарубежных, так и отечественных исследований свидетельствуют, что лишь около 25% пациентов достигают целевого показателя HbA₁c < 7%, предусмотренных консенсусом Американской и Европейской ассоциаций диабетологов (ADA/EASD). И это несмотря на наличие большого арсенала терапевтических средств, направленных на контроль уровня гликемии. Современный взгляд на патофизиологию СД 2 обусловливает такой терапевтический подход, при котором назначается сенситайзер инсулина для борьбы с инсулинорезистентностью и секретоген — для улучшения b-клеточной функции. Однако регуляция гомеостаза глюкозы в организме осуществляется сложной мультигормональной системой, включающей гормоны не только поджелудочной железы, но и гормоны-инкретины, вырабатываемые в кишечнике в ответ на прием пищи.

Доказано, что после приема глюкозы внутрь происходит более выраженное увеличение секреции инсулина по сравнению с тем, которое наблюдается после внутривенной инфузии глюкозы, сопровождающейся идентичным повышением уровня гликемии. Этот эффект, названный «эффектом инкретина», свидетельствует о большой значимости сигналов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в гормональной регуляции гомеостаза глюкозы.

Пероральная нагрузка глюкозой вызывает гораздо более значительный инсулиновый ответ, чем внутривенное введение глюкозы, вызывающее идентичный профиль глюкозы в плазме крови, поскольку пероральная нагрузка запускает высвобождение инкретинов в разных отделах пищеварительного тракта.

Инкретины относятся к семейству гормонов, стимулирующих секрецию инсулина в ответ на прием пищи. До 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей обусловлено именно эффектом инкретинов, который значительно снижен у больных СД 2 и с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ).

Двумя самыми важными гормонами-инкретинами являются:

1. Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP; ГИП).
2. Глюкагон-подобный пептид (GLP-1; ГПП-1).

ГИП секретируется клетками K, с самой высокой плотностью в двенадцатиперстной кишке, однако они обнаружены в слизистой всего тонкого кишечника. Секреция полипептида стимулируется поглощаемыми углеводами и жирами. Обычно наблюдается 10–20-кратное повышение его плазменной концентрации в ответ на прием пищи.

У здоровых людей ГПП-1 является одним из самых сильных стимуляторов секреции инсулина. ГПП-1 принадлежит к суперсемейству пептидных гормонов «глюкагон-секретин», которые объединяет схожесть аминокислотной последовательности с молекулой глюкагона, составляющая от 21% до 48%, чем и обусловлено название «глюкагон-подобный». Несмотря на это, ГПП-1 существенно различается по своему влиянию на основные метаболические процессы. В L-клетках, которые в основном располагаются в дистальной части ЖКТ — подвздошной и толстой кишке, проглюкагон расщепляется не с образованием глюкагона, как в b-клетках, а с отщеплением от С-конца двух глюкагоноподобных пептидов. Эти пептиды, ГПП-1 и ГПП-2, характеризуются практически 50% гомологией по аминокислотной последовательности с глюкагоном.

ГПП-1 имеет короткий период полужизни, который составляет всего 60–90 секунд. Его быстрая инактивация, с образованием неактивных метаболитов, происходит под влиянием дипептидил пептидазы IV (ДПП-IV).

Секреция ГПП-1 дистальными отделами ЖКТ контролируется нервными и эндокринными сигналами, которые инициируются как поступлением пищи в проксимальные отделы ЖКТ, так и прямым воздействием пищевых нутриентов на L-клетки. С этим связан двухфазный механизм секреции ГПП-1. Первая фаза секреции (15–30 мин) — фаза раннего выделения ГПП-1 под совместным влиянием гормональных и нервных факторов, вторая поздняя фаза секреции (30–60 мин) — фаза, которую инициирует прямой контакт пищевых нутриентов с L-клетками.

Физиологические эффекты ГПП-1

Физиологические эффекты ГПП-1 реализуются после его взаимодействия со специфическими рецепторами, расположенными во многих органах и тканях, включая поджелудочную железу, желудок, тонкий кишечник, мозг, гипофиз, легкие, почки, сердце. Основным органом-мишенью для ГПП-1 являются островки Лангерганса. Инсулинотропная активность ГПП-1, которая четко зависит от уровня гликемии, реализуется путем взаимодействия ГПП-1 со специфическими рецепторами, расположенными на мембране b-клетки. Необходимо отметить, что ГПП-1 активирует ген глюкокиназы и ген, кодирующий транспортер глюкозы GLUT 2, которые ответственны за внутриклеточный механизм секреции инсулина.

Инфузия ГПП-1 вызывает снижение концентрации глюкозы крови до уровня гликемии натощак. Как только уровень гликемии снижается и приближается к нормальным значениям, влияние ГПП-1 на секрецию инсулина прекращается.

Таким образом, клинически важным следствием зависимости эффектов ГПП-1 от уровня глюкозы крови является то, что ГПП-1 не может вызывать выраженную гипогликемию. Действие ГПП-1 способствует адекватному секреторному ответу β-клеток на глюкозу. Это важное свойство ГПП-1 может улучшить способность β-клеток к восприятию глюкозы и их секреторный ответ на глюкозу у пациентов с НТГ. Существует обратная зависимость между пищевой секрецией ГПП-1 и ростом инсулинорезистентности.

Другим важным физиологическим эффектом ГПП-1 является его влияние на секрецию глюкагона. ГПП-1 глюкозозависимым механизмом подавляет секрецию глюкагона панкреатическими a-клетками.

Таким образом, ГПП-1 регулирует концентрацию глюкозы плазмы, модулируя секрецию как инсулина, так и глюкагона, то есть он необходим как для нормальной толерантности к глюкозе, так и для адекватной постпрандиальной секреции инсулина.

Последние исследования выявили следующие эффекты ГПП-1:

• потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина;
• усиливает биосинтез инсулина;
• повышает экспрессию гена инсулина;
• повышает экспрессию генов, важных для функции β-клеток (глюкокиназы, GLUT 2 и др.);
• оказывает митотическое действие на β-клетки и способствует дифференцировке клеток-предшественников протоков;
• подавляет апоптоз β-клеток;
• подавляет секрецию глюкагона.

Хорошо известно, что в регуляции работы желудка принимает участие дистальная часть тонкого кишечника. ГПП-1 контролирует скорость опорожнения желудка, связываясь с рецепторами в мозге и стимулируя парасимпатические нервы. Это замедляет опорожнение желудка, снижает желудочную (стимулированную пентагастрином и пищевыми стимулами) и панкреатическую секрецию. Замедление опорожнения желудка ГПП-1 является перспективным в плане такого аспекта терапии СД 2, как снижение экскурсии глюкозы в постпрандиальном периоде.

По-видимому, наиболее неожиданным действием ГПП-1 является подавление им поглощения пищи и воды. Согласно последним данным, ГПП-1 является сильным анорексигенным гормоном, схожим по действию с лептином, и антагонистом таких орексигенных гормонов, как нейропептид Y и кортиколиберин. ГПП-1 участвует в процессах регуляции пищевого поведения, действуя через центральные механизмы, и способствует развитию чувства насыщения.

Крайне важны в клиническом плане b-цитотрофические эффекты ГПП-1, которые были выявлены у животных. В исследованиях in vitro и in vivo на животных моделях показан цитопротективный эффект ГПП-1, включающий увеличение массы b-клеток, стимуляцию неогенеза островков, усиление дифференцировки новых β-клеток из клеток-предшественников эпителия панкреатического протока. Кроме того, ГПП-1 способствует трансформации неинсулинпродуцирующих клеток в инсулинсекреторные клетки. Нормальное количество b-клеток поддерживается равновесием процессов пролиферации и апоптоза. Недавно было показано, что один из механизмов увеличения массы b-клеток обусловлен именно антиапоптозным действием ГПП-1.

При СД 2 нарушенный «эффект инкретина» является одним из патофизиологических механизмов, приводящих к неадекватной секреции инсулина. При проведении тестов с пероральной и внутривенной нагрузкой глюкозы у пациентов с СД 2 «эффект инкретина» практически полностью отсутствовал или был значительно снижен. Поэтому вероятно, что недостаточная функция инкретина играет существенную роль в патогенезе заболевания.

Механизмы, лежащие в основе снижения инкретинового эффекта, при СД 2 различны. Теоретически, инкретиновый дефект может произойти из-за нарушения секреции или ускоренного метаболизма гормонов или снижения чувствительности к ним.

В ходе исследований у пациентов с СД типа 2 было выявлено очень существенное нарушение секреции ГПП-1 в ответ на прием пищи.

Введение экзогенного ГПП-1 восстанавливает нормальный инсулиновый ответ на глюкозу у пациентов с СД 2. Крайне важно заметить, что физиологические эффекты ГПП-1 включают воздействие на практически все хорошо известные патофизиологические нарушения при СД 2, а именно: на дисфункцию β-клеток, сниженный «эффект инкретина»; гиперсекрецию глюкагона, ускоренное опорожнение желудка; повышенный аппетит и избыточную массу тела; прогрессивное снижение β-клеточной массы.

Баета — идеальный инкретинмиметик для лечения СД 2

Данные, свидетельствующие о дефиците инкретинов при СД 2, являются основанием для того, чтобы считать усиливающие инкреторный эффект препараты новым терапевтическим принципом в лечении диабета. В недавно проведенном исследовании было продемонстрировано, что введение ГПП-1 пациентам с СД 2 способно полностью нормализовать чувствительность b-клеток к глюкозе, а также частично восстановить утраченную первую фазу секреции инсулина и полностью — вторую фазу секреции инсулина в условиях гипергликемического «клэмп»-теста.

В настоящее время новые терапевтические подходы в лечении СД 2 связывают и с модуляцией активности уровня ГПП-1 посредством назначения аналогов и миметиков ГПП-1 (эксенатид, лираглютид, CJC-1131). Эксенатид (Баета) — миметик ГПП-1, синтетическая форма гормона рептилий экзентида-4, является наиболее изученным препаратом из этой группы [5, 6]. Экзентид-4 — пептид, выделенный из слюнных желез ящерицы Gila monster (Heloderma suspectum), имеющий 53% гомологию с человеческим ГПП-1. В отличие от ГПП-1 препарат устойчив к ДПП-IV из-за особенностей аминокислотной последовательности (глицин во 2-й позиции) [10, 11, 12].

В различных клинических исследованиях было показано, что эффекты Баеты независимы от продолжительности и тяжести сахарного диабета [3, 6]. Подкожное введение Баеты сопровождается достижением метаболического контроля и увеличением чувствительности к инсулину, уменьшением аппетита, снижением массы тела, снижением уровня глюкагона и СЖК [2, 4, 5].

В недавно проведенном исследовании у пациентов с СД типа 2, в группе больных, получавших п/к 10 мг Баеты, было получено снижение уровня HbA₁c на 0,9%, у получавших 5 мг Баеты — на 0,6%. Уровень HbA₁c < 7% был достигнут у 34,2% больных, получавших 10 мг Баеты, и у 26,7% больных, получавших 5 мг Баеты. Кроме того, в группе больных, получавших 10 мг Баеты, на 30-й неделе терапии отмечено достоверное снижение веса на 1,9 кг.

В 26-недельном исследовании проводилась сравнительная оценка клинической эффективности Баеты и инсулина гларгина [10]. В исследовании принял участие 551 пациент с СД 2 и неэффективным контролем гликемии.

Через 26 недель у всех больных наблюдалось улучшение контроля гликемии, одинаковое снижение показателей HbA₁c как в группе Баеты, так и инсулина гларгин.

Вместе с тем дополнительным положительным эффектом лечения Баетой являлось снижение массы тела больных, в то время как на фоне лечения инсулином гларгин больные прибавили в весе. Гипогликемия натощак достоверно реже возникала у больных, получавших терапию Баетой.

Неадекватно повышенный уровень глюкагона как натощак, так и постпрандиально характерен для пациентов СД типа 2 [1, 8, 10]. В исследованиях Kolterman было продемонстрировано снижение уровня глюкагона на фоне терапии эксенатидом, что является значительным преимуществом Баеты по сравнению с другими сахароснижающими препаратами [9]. Основным нежелательным явлением является тошнота легкой или умеренной степени, проходящая через одну-две недели и не вызывающая существенного дискомфорта.

Таким образом, Баета (эксенатид) открывает новую эру в лечении СД 2, которую можно смело назвать патофизиологически обоснованной. Легкость в применении препарата, эффективность в отношении снижения как натощаковой, так и постпрандиальной гликемии, гликированного гемоглобина и прогрессирующее снижение веса выгодно отличают Баету от существующих антидиабетических препаратов.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

А. М. Мкртумян, доктор медицинских наук, профессор
МГМСУ, Москва