Лечащий Врач #3, 2008

Терапия неалкогольного стеатогепатита

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) — заболевание с гистологическими признаками алкоголь-индуцированного поражения печени, возникающее у лиц, не злоупотребляющих алкоголем в «опасных» дозах [11, 12]. НАСГ рассматривается как поражение печени в рамках «метаболического синдрома».

Термин «неалкогольный стеатогепатит» предложен в 1980 году U. Ludwig et al. [6]. Распространенность НАСГ среди пациентов с длительными признаками цитолиза «неясного генеза» составляет 20–32% [3]. По данным морфологического исследования печени в странах Западной Европы НАСГ встречается в 7–9%, в Японии — 2–3,5% [2].

Этиологические факторы НАСГ подразделяются на:

• повреждающее действие лекарств и токсинов;
• врожденные или приобретенные метаболические нарушения [5].

Избыточное потребление калорийной пищи и малоподвижный образ жизни часто приводят к инсулинорезистентности и развитию стеатоза, который может прогрессировать в стеатогепатит.

В лечении заболевания существует несколько подходов, ведущими из которых являются предотвращение накопления свободных жирных кислот в печени, снижение массы тела, компенсация сахарного диабета, контроль гиперлипидемии, уменьшение оксидативного стресса и эндотоксин-опосредованного освобождения цитокинов, применение экзогенных антиоксидантов. Новым перспективным лекарственным препаратом растительного происхождения в лечении заболеваний печени является препарат «Дипана». На базе клиники внутренних болезней Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова проводилось открытое исследование эффективности и безопасности Дипаны в лечении больных НАСГ.

В испытании участвовали 45 больных НАСГ (27 женщин и 18 мужчин) в возрасте от 38 до 60 лет (средний возраст 51,41 ± 0,932 года). Вес больных колебался от 65 до 102 кг (в среднем 87,97 ± 1,452 кг). Все исследуемые дали письменное согласие на участие в испытании. Прием Дипаны по 2 таблетки три раза в день проводился в течение 8 недель.

Диагноз неалкогольного стеатогепатита устанавливался после сбора анамнеза, физикального осмотра, исключения маркеров вирусов гепатита В, D, С (ВГВ, ВГD, ВГС), проведения клинического и биохимического анализа крови на продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ), липидный спектр, уровень цитокинов, эзофагогастродуоденоскопии (ФГДС) и УЗИ органов брюшной полости, морфологического исследования печени. Женщинам фертильного возраста проводился тест на беременность. Через два месяца исследования оценивались показатели критерия эффективности и параметры безопасности препарата, 8 больным проведена повторная биопсия печени. После обработки результатов лабораторные данные пациентов исследуемой группы ретроспективно сравнивались с аналогичными данными, полученными у 20 здоровых субъектов.

В исследование не включались пациенты при наличии: алкогольной и наркотической зависимости; сахарного диабета 1 типа; при наличии вирусов гепатита В, С, D; болезни Коновалова–Вильсона; аутоиммунных заболеваний печени; опухолей печени; желчекаменной болезни; гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ); язвенной болезни; индивидуальной непереносимости препарата.

Результаты исследования и их обсуждение

До начала лечения у 15 (28,8%) пациентов с НАСГ определялась тяжесть в правом подреберье, вздутие живота — у 24 (53,3%), непереносимость жирной пищи — у 20 (44,4%), астенический синдром — у 22 (48,8%). Наличие избыточного веса наблюдалось у 25 (55,5%) пациентов. Гепатомегалия определялась у 38 (84,4%), спленомегалия — у 8 (17,7%), геморрагический синдром — у 6 (13,3%) больных. После окончания лечения тяжесть в правом подреберье, вздутие живота, проявления геморрагического синдрома исчезли у всех исследуемых, непереносимость жирной пищи наблюдалась у 1 (2,2%), проявления астенического синдрома — у 2 (4,4%) пациентов. На фоне лечения средняя масса тела исследуемых существенно не менялась. Гепатомегалия определялась у 15 (33,3%), спленомегалия — у 4 (8,8%) исследуемых.

Данные клинического анализа крови свидетельствовали о том, что у больных НАСГ до лечения имели место увеличение содержания количества лейкоцитов 8,23 ± 0,359 × 10⁹/л (р < 0,01), СОЭ — 23,87 ± 1,599 мм/час (р < 0,01). После завершения курса терапии наблюдалась нормализация количества лейкоцитов — 6,51 ± 0,306 × 10⁹/л (р < 0,05), СОЭ — 11,16 ± 1,161 мм/час (р < 0,01), тенденция к увеличению содержания тромбоцитов 273,06 ± 13,105 × 10⁹/л (р < 0,05), однако их количество находилось в пределах показателей здоровых лиц.

Важным критерием оценки функционального состояния печени у больных НАСГ являются биохимические показатели сыворотки крови (табл. 1). У больных до начала терапии выявлено наличие цитолитического синдрома (аспартатаминотрансферазы (АсАТ, р < 0,01) и аланинаминотрансферазы (АлАТ, р < 0,01). Повышение уровня сывороточного билирубина изначально определялось у 21 (67,7%) пациента и соответствовало 16,38 ± 1,075 мкмоль/л (р < 0,05). Повышение общего билирубина в основном происходило за счет его непрямой фракции (12,65 ± 0,795 мкмоль/л, р < 0,05). Активность ферментов холестаза — щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) была повышена и соответствовала 93,29 ± 6,885 Ед/л (р < 0,05) и 78,41 ± 4,886 Ед/л (р < 0,05), протромбиновый индекс не менялся (р > 0,05), в то же время содержание общего белка было снижено и соответствовало 72,03 ± 0,888 г/л (р < 0,01), содержание гамма-глобулина было повышено (р <  0,01).

После завершения терапии через 8 недель активность АсАТ и АлАТ существенно уменьшилась и не отличалась от показателей здоровых лиц (р1 < 0,01), (р1 < 0,01). Концентрация прямого билирубина снизилась до 2,45 ± 0,084 мкмоль/л (р1 < 0,05) и непрямого — до 7,54 ± 0,340 мкмоль/л (р1 < 0,05), активность ЩФ и ГГТП существенно уменьшилась и не отличалась от их показателей у лиц контрольной группы (р1 < 0,05) и (р1 < 0,05). Наблюдалось увеличение количества общего белка (р1 < 0,05), существенных изменений в показателях протромбинового индекса не выявлено (р1 > 0,05), установлена нормализация содержания g-глобулинов (р1 < 0,05).

У исследуемых исходно до лечения наблюдались изменения, характерные для окислительного стресса, проявляющиеся снижением активности ферментного и субстратного звена антиоксидантной системы, нарушениями в окислительно-восстановительном гомеостазе тиол-дисульфидной системы (табл. 2). Об этом свидетельствовали низкие величины общего (р < 0,01), низкомолекулярного (р < 0,01), белкового (р < 0,01) тиол-дисульфидного коэффициента (ТДК). Анализ состояния ферментного звена антиоксидантной системы (АОС) сыворотки крови выявил угнетение активности супероксиддисмутазы (СОД) (р < 0,01), каталазы (КАТ) (р < 0,01). Установленные нарушения протекали на фоне увеличения уровня малонового диальдегида (МДА) (р < 0,01).

Лечение больных с использованием Дипаны способствовало прогрессивному снижению мощности ферментативного звена АОС, сдвигу окислительно-восстановительного потенциала в тиол-дисульфидной системе в сторону окисления, повышению пероксидации белков, снижению интенсивности ПОЛ, о чем свидетельствует повышение общего (р < 0,01), низкомолекулярного (р < 0,01), белкового (р < 0,01) ТДК, СОД (р < 0,05), КАТ (р < 0,01) снижение МАД (р < 0,01). Следовательно, одним из лечебных механизмов патогенетического действия Дипаны в изучаемой нами группе пациентов является стимуляция ферментов супероксиддисмутазы, каталазы и уменьшение продукции малонового диальдигида. Доказано, что в условиях окислительного стресса происходит усиленный выброс цитокинов, обладающих провоспалительным и профибротическим действием. Выявлено, что у всех пациентов НАСГ исходно регистрировался дисбаланс цитокинов в сторону их увеличения за счет противоспалительных интерлейкинов IL-1b (р < 0,01), ФНО-a (р < 0,01). С увеличением концентрации цитокинов плазмы крови наблюдалось повышение активности воспаления, некроза печеночных клеток, фиброзирования, о чем свидетельствовали результаты гистологического исследования биоптатов печени. Проводимая терапия у больных неалкогольным стеатогепатитом способствовала снижению уровня IL-1b (р < 0,01) и ФНО-a (р < 0,01).

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости наблюдалось увеличение размеров печени, выявленное у всех исследуемых. Структура паренхимы печени была однородной. Выраженность стеатоза у 8 (17,7%) исследуемых определялась как минимальная, у 18 (40,0%) — как умеренная и у 19 (42,2%) — как значительная. Допплерография воротной и селезеночной вены не установила патологических отклонений. Увеличенная селезенка определялась у 8 (17,7%) пациентов. На фоне стеатогепатита наблюдались изменения билиарной системы в виде нарушения функции желчного пузыря и сфинктера Одди. Билиарный сладж определялся у 16 (35,5%) пациентов. Терапия указанной группы больных с использованием Дипаны способствовала уменьшению размеров печени у 15 (33,3%) больных. Наблюдалось снижение выраженности жировой инфильтрации, что дало возможность выявить неоднородность печеночной паренхимы, уменьшение спленомегалии. Допплерография портального и селезеночного кровотока не претерпела существенной динамики. По данным ультразвуковой холецистографии, сократительная функция желчного пузыря нормализовалась в 77,5% случаев, заметно уменьшилась частота гипомоторной функции пузыря (в 2,4 раза).

У 80% исследуемых гистологическая картина печени до лечения характеризовалась сохранением структуры, наличием крупной и смешанной (мелко- и крупнокапельное ожирение) жировой дистрофии гепатоцитов преимущественно в третьей зоне ацинуса. У 70% больных наблюдалась баллонная дистрофия гепатоцитов. У всех пациентов определялись центролобулярные некрозы. Воспалительный инфильтрат внутри долек содержал нейтрофилы, гистиоциты, лимфоциты. Фиброзные изменения характеризовались перивенулярным и перицеллюлярным образованием соединительной ткани в центральных зонах долек. У 20% исследуемых установлена 4 стадия фиброза (табл. 3).

После окончания терапии наблюдалась положительная гистологическая динамика в виде уменьшения проявлений баллонной (40%) и жировой дистрофии (50%), признаков воспаления и некроза. Наблюдалось уменьшение степени морфологической активности (50%) и проявлений фиброза.

Обсуждение полученных результатов

Исследование свидетельствует, что лечение НАСГ с использованием Дипаны приводит к быстрому улучшению общего состояния больных, исчезновению клинических, объективных признаков заболевания, нормализации лабораторных и инструментальных показателей. Успех лечения подтверждается быстрой нормализацией биохимических показателей, морфологической структуры печени.

Известно, что главным патогенетическим механизмом развития НАСГ является активация перекисного окисления липидов, избыточная продукция провоспалительных цитокинов на фоне жировой инфильтрации гепатоцитов. Изменения, исходно выявленные у исследуемых лиц, указывают на нарушение целостности мембран гепатоцитов, жировую дистрофию, некробиотические изменения, процессы фиброзирования в печени, развитие патологических синдромов. Прием Дипаны по 2 таблетки три раза в день в течение 8 недель способствует исчезновению болевого синдрома в правом подреберье, вздутия живота, астенического синдрома. Препарат способствует нормализации цитолитического, холестатического, воспалительного синдромов, белково-синтетической функциии печени. Дипана нейтрализует перекисные радикалы, повышает активность ферментного и субстратного звена антиоксидантной защиты, уменьшает активность провоспалительных цитокинов и таким образом купирует воспалительные, метаболические, некробиотические, фибротические процессы. Эффективность препарата подтверждается положительной динамикой морфологической структуры, а также данными ультразвукового исследования структуры печени и состояния желчевыводящей системы. Переносимость препарата, по результатам исследования, хорошая.

В целом прием Дипаны приводит к быстрому устранению симптомов заболевания и может быть использован для лечения больных НАСГ амбулаторно и в условиях стационара.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

В. Г. Радченко, доктор медицинских наук, профессор
В. А. Мигунов
СПбГМА им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург