Лечащий Врач #3, 2008
Метформин — 50 лет в клинической практике
С 2005 года метформин является препаратом первой линии фармакологического вмешательства при сахарном диабете 2 типа (СД 2) в рекомендациях Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation — IDF), с 2006 — препаратом первой линии совместно с нефармакологическим лечением СД 2 в рамках рекомендаций Американской и Европейской ассоциаций диабетологов (ADA и EASD). С 2007 года метформин — единственный препарат в медикаментозной профилактике развития СД 2 в рекомендациях ADA. Что же позволило этому хорошо известному препарату и в новом веке занимать лидирующие позиции в лечении СД 2 типа и некоторых других заболеваний обмена веществ?
История создания. От первых опытов клинического использования до наших дней
Сахарный диабет и его проявления известны миру с древних времен. С тех же пор люди стали пытаться использовать растения для лечения этого заболевания. Сейчас установлено, что более чем 400 трав и производных растительного происхождения применяются в различных регионах земли с этой целью. Так, в первой половине 20 века внимание ученых привлекло растение Galega officinalis, богатый источник гуанидина — вещества, обладавшего сахароснижающей активностью, но токсичного и потому не нашедшего дальнейшего использования. Однако это помогло G. Tanret в начале XX века выделить гуанидин-подобный алкалоид, который в 1927 г. в исследовании на кроликах и собаках продемонстрировал значительный сахароснижающий эффект, но узкий терапевтический диапазон. Аналогичные данные были отмечены при изучении применения вещества у людей [1]. Это послужило дальнейшему поиску и изучению производных гуанидина. Одним из таких был декаметил дигуанид, известный как Синталин А, препарат, который некоторое время даже применялся в медицинской практике, однако по наблюдениям исследователей имел неоднозначный клинический эффект — снижение гликемии у одних пациентов без какого-либо эффекта у других. Фенилэтилбигуанид (фенформин), разрабатывавшийся в США в 50-е гг. XX века, не нашел широкого применения по причине высокой частоты развития ассоциированного лактат-ацидоза. Диметил бигуанид, или метформин, был впервые синтезирован в 1922 г. Вернером и Беллом в Дублине, детально изучен с химических позиций в 1929 г. и оценен на серии исследований Стерна в 1957 г. [1] как потенциально перспективный для пациентов с гипергликемией сахароснижающий препарат с низкой токсичностью и широким терапевтическим диапазоном. Так, с 1957 г. начался стремительный «карьерный рост» метформина (Глюкофаж), в настоящее время занимающего лидирующие позиции в инициации лечения и профилактике СД 2, а также вносящего заметный вклад в решение других важных проблем медицины.
Коротко останавливаясь на значимости рассматриваемой проблемы, отметим, что по оценкам IDF к 2025 г. численность пациентов с сахарным диабетом достигнет ужасающей отметки в 400 млн человек. Как уже отмечалось выше, рекомендации Американской диабетологической ассоциации и Европейской ассоциации по сахарному диабету определяют метформин как препарат, который назначается сразу же при установлении диагноза «сахарный диабет 2 типа» параллельно с изменением образа жизни и диетой. Это потрясающе, но ряд факторов позволяет давать столь безапелляционные рекомендации: лучшее (пришедшее со временем) понимание механизма действия препарата, его относительная безопасность даже при использовании высоких доз в различных клинических ситуациях, метформин эффективен в лечении сахарного диабета (в том числе у детей и подростков) и профилактике его и неблагоприятных кардиоваскулярных исходов, относительно недорог в применении. Постараемся последовательно разобраться в вышеперечисленном.
Механизмы действия и клиническая эффективность метформина
Основным в механизме действия метформина является уменьшение продукции глюкозы печенью, что, по данным многочисленных исследований, коррелирует со снижением уровня гликемии [1, 2]. Метформин играет роль в улучшении периферических эффектов инсулина [3], снижении глюконеогенеза [4] и окислении свободных жирных кислот в печени, повышении активности анаэробного пути метаболиза глюкозы с образованием лактата, подавлении липолиза [3, 5]. В ряде исследований, проводимых in vivo [6] и in vitro [7] выявлено активирующее влияние метформина на клеточный фермент АМФ-киназу, которая играет роль в переносе глюкозы через мембрану посредством GLUT4 и окислении свободных жирных кислот. Вероятно, улучшение гликемического профиля на фоне терапии данным препаратом также связано с подобными клеточными аспектами механизма его действия. Кроме того, диметил бигуанид продемонстрировал способность уменьшать жесткость клеточных мембран [1], которая часто наблюдается у пациентов с сахарным диабетом и может вносить вклад в развитие его осложнений.
Подходя к вопросу об эффективности метформина, упомянем, что многочисленные испытания данного препарата имели место в Англии, Германии и Франции в 1990-х гг. [1]. Метаанализ рандомизированных исследований, сравнивавших препараты сульфонилмочевины с метформином, выполненный Campbell et al. [8], выявил их равноценную антигипергликемическую эффективность. В тот же период времени исследования проходили и в США, в одном из которых [9] при сопоставлении плацебо и метформина на популяции из 289 пациентов с СД 2 и ожирением, на фоне терапии последним в течение 29 недель выявлено снижение уровня HbA1C на 1,4% (р < 0,001). Еще одним ярким доказательством эффективности терапии диметил бигуанидом являются результаты исследований UKPDS 34 [10]. Отметим, тем не менее, что прогрессирование со временем сахарного диабета требует коррекции подходов к его лечению. Тем актуальнее становится нахождение таких путей лечения, которые, улучшая гликемический контроль, важнейший маркер профилактики микроваскулярных осложнений, не будут значительно сказываться на качестве жизни пациентов и их приверженности к терапии. Здесь же важно отметить полиморбидность, распространенную среди указанного контингента, требующую назначения целого ряда лекарственных средств. Тем интересней с данных позиций дозозависимый эффект метформина, доказанный в ряде рандомизированных контролируемых исследований [11, 12], демонстрирующий различную эффективность доз от 500 до 3000 мг/сутки и свидетельствующий о возможности увеличивать в определенном диапазоне суточную дозировку препарата при необходимости ужесточить гликемический контроль, сохранив при этом приверженность к терапии и избежав полипрагмазии. Так, по результатам упомянутых выше клинических испытаний, среднеэффективной дозой в США считается 2000 мг, в Европе — 3000 мг метформина в сутки. Частота возникающих побочных эффектов, в том числе гастроэнтерологических, также имеет дозозависимый характер, которая, согласно данным исследования Garber A. G. et al. [11], выше в диапазоне от 1000 до 2000 мг препарата в сутки, однако для предотвращения их появления бывает достаточно медленной титрации дозы метформина. Немаловажной является возможность сочетания рассматриваемого препарата с другими пероральными сахароснижающими средствами (ПСС) или инсулином без потери его сахароснижающей эффективности. Так, монотерапия ПСС снижает HbA1C на 1–1,5%, а комбинированное назначение метформина и препаратов сульфанилмочевины (ПСМ) у пациентов, субкомпенсированных на фоне диеты и физических нагрузок, позволяет вдвое увеличить эффективность лечения (снижение уровня HbA1C на 1,5–2,2% от исходного) [13, 14]. Сочетание метформина с любым другим классом ПСС — тиазолидиндионами, препаратами глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторов дипептидил пептидазы-4, инсулинотерапией, препаратами для снижения массы тела (орлистат, сибутрамин, римонабант) и коррекции сердечно-сосудистых нарушений не влияет на переносимость и безопасность комбинированной терапии в целом [1]. Это, а также ряд факторов, которые мы рассмотрим ниже, дает возможность использовать данный препарат как препарат 1-й линии в лечении пациентов с СД 2, которые часто, в силу полиморбидности, нуждаются в назначении нескольких разнонаправленно действующих лекарственных средств.
Ожирение, особенно абдоминальное, характеризуется инсулинорезистентностью, тесно сочетается с компонентами метаболического синдрома [15]. Ожирение повышает риск развития СД 2 [16]. При этом большинство пациентов с СД 2 уже имеют избыточную массу тела или ожирение. Многочисленные исследования, оценивающие влияние метформина на массу тела, демонстрируют разные результаты — от значительного ее снижения на фоне указанной терапии до отсутствия какого-либо эффекта. В этой связи более интересными представляются данные Кохрановского обзора Saenz A. et al. [17], включавшего клинические испытания продолжительностью не менее 12 недель, и более раннего метаанализа 9 рандомизированных контролируемых исследований Johansen K. [18]. В обоих случаях результаты свидетельствуют об отсутствии влияния метформина на массу тела в сравнении с режимами плацебо- и диетотерапии. По данным упомянутого уже выше обзора Saenz A. et al., а также небольшого метаанализа Campbel I. W. et al. [19] сравнение метформина и препаратов сульфонилмочевины по тем же аспектам демонстрирует явные преимущества первого — его нейтральный эффект при регистрируемом повышении массы тела на фоне терапии ПСМ. Общеизвестно и подтверждено результатами ряда клинических испытаний, что назначение препарата из группы тиазолидиндионов и инсулинотерапия способствуют увеличению массы тела. Добавление метформина к режиму инсулинотерапии позволяет уменьшить это негативное влияние на вес, а также улучшить гликемический профиль, уменьшить суточную дозу инсулина и частоту гипогликемических реакций, как было продемонстрировано Yki-Jarvinen et al. в клиническом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании [20].
Дополнительные (не антигипергликемические эффекты)
Коротко остановимся на определении влияния метформина на липидный профиль. Приведем результаты двух рандомизированных, двойных слепых, мультицентровых исследований [9]. В первом, включавшем 289 пациентов с ожирением, субкомпенсированных на фоне диетотерапии, эффект от 2550 мг/сутки метформина в течение 29 недель сопоставлялся с плацебо. По итогам испытания отмечено достоверное снижение уровня общего холестерина (ХС) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) (р = 0,019 и р = 0,001 соответственно). Во втором проводилось сравнение трех режимов — монотерапия метформином 2550 мг/сутки, монотерапия глибенкламидом 20 мг/сутки и комбинации обоих препаратов, численность рандомизированных пациентов составила 632. По результатам выявлено значительное улучшение показателей липидного профиля (снижение уровней общего холестерина, ХС-ЛПНП, триглицеридов; во всех случаях р < 0,01) в группах монотерапии метформином и комбинации двух препаратов. Метаанализ 41 рандомизированного контролируемого исследования [21] еще раз подтверждает вышеперечисленные данные.
Безусловно, положительное влияние метформина на липидный профиль является его дополнительным преимуществом, но оно не способно полностью объяснить его уникальные кардиопротективные свойства, впервые выявленные в крупнейшем исследовании UKPDS 34, ставшем для препарата судьбоносным. Не станем останавливаться на полученных данных относительно микрососудистых осложнений сахарного диабета, жестко связанных с уровнем гликированного гемоглобина. Более интересно то, что применение метформина в сравнении с диетотерапией было ассоциировано со снижением риска развития любых, связанных с диабетом, конечных исходов на 32% (р = 0,0023), инфаркта миокарда — на 39% (р = 0,01), смерти от всех причин — на 35% (р = 0,011) и смерти от связанных с диабетом причин на 42% (р = 0,017) [10]. При сопоставлении в группе, получавшей ПСМ или инсулинотерапию [10], не отмечено значимых изменений ни по одной из указанных принципиальных конечных точек. Так, например, интенсивный гликемический контроль в этой группе позволил снизить риск инфаркта миокарда лишь на 16% (р = 0,052). Как известно, в UKPDS 33 и 34 были включены пациенты с недавно выявленным сахарным диабетом и не декретированные по сердечно-сосудистой патологии (инфаркт миокарда в анамнезе лишь у 1% исходно). В связи с этим итоги исследования, по сути, представляли результаты первичной профилактики кардиоваскулярных осложнений. Тем не менее, важными являются данные приведенных ниже клинических испытаний, включавших лиц с уже имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями. В рандомизированном, двойном слепом исследовании PRESTO [22], на дизайне которого мы позволим себе подробно не останавливаться, изучавшем частоту рестенозов у пациентов с СД 2, перенесших коронарную ангиопластику по поводу окклюзирующего атеросклероза коронарных артерий, также было отмечено значительное и достоверное снижение риска всех клинических событий — на 28% (р = 0,005), риска развития инфаркта миокарда на 69% (р = 0,002), смерти от всех причин — на 61% (р = 0,007), в то же время снижение частоты необходимых реваскуляризаций, обусловленных прогрессированием ишемической болезни сердца (ИБС), не достигло статистической значимости. В другом исследовании (23), изучавшем влияние метформина на риск развития повторного инфаркта миокарда, было выявлено снижение его на 82% (р = 0,003) в сравнении с другими группами. Таким образом, в то время как жесткий гликемический контроль является важнейшим фактором в определении клинических исходов у пациентов с СД 2 в целом, значительный вклад диметил бигуанида в улучшение кардиоваскулярных конечных точек нельзя объяснить только влиянием углеводного обмена и других классических модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска, таких как дислипидемия, ожирение или артериальная гипертензия. Очевидно, что метформин обладает собственными дополнительными кардиопротективными механизмами действия, среди которых выделяют улучшение функции эндотелия, влияние на гемостаз, окислительный стресс, гликозилирование белков и другие клеточные процессы, лежащие в основе прогрессирования атеросклероза [24, 25]. Дальнейшие исследования в этой области позволят еще точнее понять уникальный механизм действия этого препарата.
Безопасность. Лактат-ацидоз
Многочисленные данные свидетельствуют о низком риске развития лактат-ацидоза на фоне терапии метформином в сравнении с другими бигунидами, хотя метформин иногда действительно вызывает незначительное повышение уровня лактата в крови [26]. Это связано с физико-химическими свойствами молекулы препарата, ее способностью взаимодействовать с клеточной мембраной и особенностями ее метаболизма. Таким образом, риск развития указанного осложнения практически минимален при четком соблюдении данных рекомендаций относительно имеющихся противопоказаний, особенно касающихся нарушений функции почек и состояний, сопровождающихся гипоксией.
Метформин вне лечения СД 2 типа
Социально-экономическая значимость профилактики СД 2 в эпоху его разгорающейся пандемии не вызывает сомнений. Изменения образа жизни, доказавшего свою эффективность по ряду ключевых клинических исследований (DPP, IDPP, STOPP-NIDDM), к сожалению, в силу низкой приверженности пациентов оказывается недостаточно. Таким образом, актуальными становятся медикаментозные возможности в достижении указанной цели. Метформин не уступает своих позиций и в данной сфере. В исследовании DPP отмечено снижение риска развития СД 2 типа на 58% (р < 0,001) при изменении образа жизни и на 31% (р < 0,001) на фоне терапии метформином в дозе 1700 мг/сутки по сравнению с плацебо. Наиболее эффективным препарат оказался у молодых пациентов со значительно выраженным ожирением и нарушениями гликемии. В рандомизированном популяционном исследовании IDPP метформин продемонстрировал снижение вероятности развития СД 2 типа равнозначно на 30% в обеих группах, вне зависимости от модификации образа жизни, по сравнению с плацебо. В настоящий момент растет доказательная база в отношении препаратов, способных применяться для профилактики СД 2 типа, таких как Актос, Римонабант. По результатам уже имеющихся данных консенсус Международной и Американской диабетологических ассоциаций предложил использовать метформин на этапе нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) и/или нарушенной гликемии натощак (НГН) в сочетании с изменением образа жизни [27, 28].
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является проблемой 5–10% женщин репродуктивного возраста и одной из наиболее частых причин бесплодия. Кроме того, СПКЯ ассоциируется с риском кардиоваскулярных осложнений в силу выраженной инсулинорезистентности. Результаты клинических исследований в значительной степени варьируют, в связи с чем обратимся к двум Кохрановским обзорам [29, 30]. Данные этих обзоров свидетельствуют о том, что при применении метформина у этой категории пациенток отмечается снижение уровня тестостерона, андростендиона, дигидроэпиандростеронсульфата в сыворотке крови в сравнении с плацебо, а сочетание метформина с кломифеном увеличивает вероятность овуляции в 4 раза с высокой статистической достоверностью (р < 0,00001). В настоящее время диметил бигуанид не входит в международные стандарты оказания медицинской помощи при данном заболевании из-за все еще недостаточной и неоднозначной доказательной базы, однако убедительные результаты ряда проведенных клинических исследований привели к тому, что в отдельных странах Европы и США в последние годы появились собственные рекомендации по назначению метформина пациенткам с СПКЯ, особенно женщинам с ожирением и клиническими проявлениями инсулинорезистентности.
Одним из распространенных патологических состояний в настоящее время, также ассоциирующихся с инсулинорезистентностью и сопутствующим риском кардиоваскулярных осложнений, является неалкогольный стеатогепатоз. Кохрановский анализ трех исследований, посвященных изучению метформина в лечении заболевания [31], выявил способность препарата влиять на нормализацию (уровень вероятности 7,75, 95% CI 2.37–25.35; р = 0,0007) и даже снижение уровня трансаминаз (уровень вероятности 19,70, 95% CI 7,09–31,31; р = 0,0002). В другом исследовании [32] было отмечено достоверное снижение за 6 месяцев лечения индекса массы тела, уровней инсулина плазмы и С-пептида, инсулинорезистентности, а также к концу исследования у 59% и 75% пациентов выявлена соответственно нормализация уровней аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) аминотрансфераз на фоне применения метформина в сравнении с плацебо. Отсутствие данных о клинически значимых исходах (сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности) несколько ослабляет впечатление от приведенных результатов. Несомненно то, что необходимы дальнейшие научные изыскания в данной области.
Применение метформина у детей и подростков
Говоря о колоссальном распространении СД 2 типа в мире, нельзя забывать о том, что неуклонно растет доля пациентов детского и подросткового возраста. В США по недавним данным насчитывается около 0,2–0,4% подростков в возрасте 12–19 лет, страдающих СД 2 типа. Очевидно, что у данной категории лиц нормализация углеводного обмена должна быть произведена как можно быстрее с целью уменьшения вероятности развития поздних осложнений заболевания в еще молодом возрасте. Кроме того, дополнительным неблагоприятным фактором, вносящим вклад в развитие СД 2 типа у детей и подростков, наряду с классическими (высококалорийное питание, ожирение, низкая физическая активность, генетические факторы и т. п.), является собственно физиологическая (пубертатная) инсулинорезистентность. И в данной ситуации метформин нашел свое применение — снижая инсулинорезистентность и таким образом воздействуя на ключевые звенья патогенеза, препарат оказался эффективным в лечении заболевания у данной группы пациентов [33, 34]. В настоящее время препарат рекомендован для использования у подростков и детей старше 10 лет с СД 2 типа в Европе и США в качестве монотерапии или в комбинации с инсулином; максимальная доза составляет 2000 мг/сутки.
Принимая во внимание, что метформин обладает способностью улучшать действие инсулина в периферических тканях, было сделано предположение, что можно ожидать улучшение гликемического контроля и у пациентов с СД 1 типа при комбинации препарата с инсулинотерапией. В ряде немногочисленных исследований [35, 36] действительно было отмечено, что назначение метформина позволяет достигнуть снижения уровня HbA1C, по сравнению с плацебо. Так, диметил бигуанид совершил попытку занять еще одну, казалось бы, совсем непозволительную для него нишу.
Заключение
В завершение данной темы хотелось бы привести афоризм, принадлежащий перу Г. Бигера: «Победы, которые достигаются легко, немногого стоят. Только теми из них можно гордиться, которые являются результатом упорной борьбы». Пожалуй, все завоевания метформина нельзя назвать «рукой фортуны». Преодолевая череду бесконечных клинических испытаний в течение более 50 лет, он постепенно укреплял свои позиции и находил все новые и новые области применения. Немногие препараты в медицине столь же известны своей многогранной клинической эффективностью и безопасностью, как метформин. Сейчас, применяя на практике плоды многолетних научных трудов по изучению этого поистине необыкновенного препарата, хочется верить, что нам еще предстоит стать свидетелями открытия совершенно новых, уникальных возможностей применения метформина в медицине.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
А. Л. Терехова
А. В. Зилов, кандидат медицинских наук
ММА им И. М. Сеченова, Москва