Лечащий Врач #5, 2008

Гемикрания

Первые упоминания о мигрени появились задолго до Рождества Христова: об этом свидетельствуют древние египетские папирусы с описанием мигренозной головной боли и способов борьбы с этим недугом. Древние люди готовили отвары трав и составляли микстуры; привязывали шкуру молодого крокодила к больной голове. Термин «гемикрания», т. е. «болезнь, при которой болит половина черепа», предложил известный врач древности Гален. Со временем, в результате усечения первого слога сложилось понятие «микрания», преобразовавшееся впоследствии в современное «мигрень».

Несмотря на то, что несколько тысячелетий человечество изучает данное заболевание, разгадать до конца его патогенез до сих пор не удалось. Фармакологические компании тратят миллионы долларов на синтез и производство новых противомигренозных лекарственных препаратов, невзирая на то, что мигрень неизлечима в силу своей наследственной природы.

Эпидемиология

По данным мировой статистики мигренью страдает около 14% населения (женщины в 2,5–3 раза чаще, чем мужчины: у женщин распространенность этого заболевания достигает 20%, у мужчин только 6%). В России мигренью страдает около 20 млн человек.

Мигренозная головная боль — болезнь молодых людей: дебют заболевания у большинства приходится на возраст до 20 лет, а возникновение после 50 лет не характерно. В детском возрасте мигрень выявляют у 4% детей и до полового созревания не отмечают половых различий по ее распространенности.

Известно, что только 1/6 часть пациентов, страдающих мигренью, обращается к врачу, остальные не считают мигрень серьезным заболеванием и занимаются самолечением. Большинство обращений приходится на наиболее трудоспособный возраст от 35 до 45 лет, это связано с тем, что именно в этом возрасте заболевание переносится тяжелее: приступы учащаются и становятся резистентными к обычным анальгетикам.

Согласно данным ВОЗ, для женщин мигрень занимает 12, а для мужчин 19 место в списке заболеваний, оказывающих наиболее важное влияние на здоровье человека.

Классификация и диагностика мигрени

Международная классификация головной боли выделяет две основные формы мигрени:

• мигрень без ауры, на которую приходится около 80% всех случаев заболевания;
• мигрень с аурой — 20%.

Диагностические критерии носят исключительно клинический характер, однако неврологическое и параклиническое исследования необходимы для исключения органического поражения ЦНС (рис. 1). Критерии мигрени без ауры касаются болевого приступа, критерии мигрени с аурой включают клинические симптомы самой ауры, как наиболее характерного проявления мигрени. Головная боль при мигрени с аурой может носить типично мигренозный характер, а также напоминать головную боль напряжения или полностью отсутствовать — «обезглавленная мигрень».

Головная боль при мигрени носит приступообразный характер: интенсивность быстро нарастает и также быстро уменьшается, пациент может назвать часы и минуты начала и окончания приступа. Это отличает мигренозную головную боль от головной боли напряжения, начало и конец которой смазаны. Длительность приступа мигрени в среднем составляет около 24 часов, без применения анальгетиков или при неэффективном лечении ими. Односторонность боли или гемикрания выявляется в 60% приступов; как правило, имеется «излюбленная» сторона, с которой боль возникает чаще и сильнее. Реже может отмечаться чередование сторон локализации боли или двухсторонняя боль. У большинства пациентов с мигренью боль носит пульсирующий характер, имеет среднюю или значительную интенсивность и усиливается при малейшей физической нагрузке или даже движении головой.

Аура мигрени представляет комплекс локальных обратимых неврологических симптомов. Для них характерна длительность не более часа — в типичных случаях 15–20 минут; последовательное развитие: первыми возникают зрительные расстройства, затем у 45% пациентов за зрительными следуют чувствительные нарушения, у 10% — двигательные и редко может развиваться моторная афазия, нарушение памяти по типу транзиторной глобальной амнезии и др. Если между аурой и приступом боли имеется «светлый промежуток», он длится не более часа, в противном случае это не связанные события.

Характерным для мигрени является наличие особого функционального состояния пациента, которое возникает до развития мигренозного приступа — продром и продолжается после его окончания — постдром. Продром возникает за 2–3 часа приблизительно в 60% приступов мигрени и характеризуется раздражительностью, подавленным настроением, сонливостью, беспокойством, гиперактивностью, нарушением концентрации внимания, фото- и фонофобией, чувством голода, анорексией, задержкой жидкости, жаждой и другими симптомами. Наличие продрома позволяет пациентам заранее дифференцировать мигрень с другими видами головной боли. Для постдрома, который отмечается в 90% приступов и длится до суток, типично нарушение концентрации внимания, чувство усталости, разбитость, мышечная слабость, голод, реже эйфория.

Наиболее важной для практической медицины является дифференциальная диагностика мигрени с вторичными головными болями, являющимися симптомами другого заболевания. Так, для мигрени актуален дифференциальный диагноз с неразорвавшейся аневризмой, мальформацией сосудов мозга, транзиторной ишемической атакой, эпилепсией. Выделяют сигналы опасности, при наличии в клинической картине хотя бы одного из которых нужно проводить тщательное обследование (рис. 2), прежде всего, неврологический осмотр с исследованием двигательной, чувствительной и координационной сфер, а также параклиническое исследование. Наибольшую разрешающую способность имеют магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга и МР-ангиография. Важным может явиться ультразвуковое исследование сосудов, функциональная рентгенография шейного отдела позвоночника, электроэнцефалограмма (ЭЭГ), исследование глазного дна, полей зрения, внутриглазного давления и другие методы.

Дифференциальную диагностику с другими первичными головными болями (головной болью напряжения, пучковой головной болью) проводят, анализируя характерные клинические симптомы заболевания.

Этиология и патогенез

Мигрень является наследственным заболеванием. В 90-е годы двадцатого столетия проведены генетические исследования, которые выделили несколько генов, контролирующих функцию ионных каналов, определяющих возбудимость мозга и ответственных за передачу по наследству мигренозной головной боли.

Патогенез мигрени чрезвычайно сложен и многие его механизмы до конца не изучены. Современные исследователи полагают, что церебральные механизмы являются ведущими в возникновении мигренозного приступа. У пациентов с мигренью предполагается наличие генетически детерминированной лимбико-стволовой дисфункции, приводящей к изменению взаимоотношения ноци- и антиноцицептивной систем, со снижением влияния последней. Перед приступом происходит нарастание уровня мозговой активации, с последующим снижением ее во время болевой атаки. Одновременно происходит активация тригемино-васкулярной системы с той или другой стороны, что и определяет гемикранический характер боли.

Согласно теории Moskowitz M. A. конечным звеном сложных процессов, происходящих во время мигренозной атаки в головном мозге, является активация тригеминоваскулярной системы: расширение сосудов мозговых оболочек, проникновение через атоничную сосудистую стенку в периваскулярное пространство альгогенных веществ из плазмы крови (нейрогенное воспаление) и как результат — сильная пульсирующая боль.

Значительные успехи, достигнутые в изучении патофизиологии мигрени, служат базой современной фармакотерапии мигренозных цефалгий.

Лечение мигрени

Пациент, страдающий периодическими головными болями значительной интенсивности, сопровождающимися тошнотой и рвотой, особенно при учащении и удлинении приступов, обычно испытывает серьезное беспокойство о своем здоровье, предполагая, что причиной является опухоль, сосудистая аневризма или какое-либо другое смертельное заболевание. Важнейшей задачей врача является проведение информационной беседы о том, что такое мигренозная головная боль, о течении, благоприятном прогнозе заболевания и отсутствии у пациента фатального органического заболевания. Подобная беседа направлена на снятие дистресса, нормализацию психического состояния больного и имеет важное значение для успеха будущего лечения. В то же время пациент должен быть проинформирован о том, что мигрень является неизлечимым заболеванием в силу своей наследственной природы. В связи с этим основной целью лечения является поддержание высокого качества жизни у пациента с мигренью путем его обучения быстро, эффективно и безопасно снимать мигренозную головную боль, а также проведение целого ряда мероприятий, направленных на снижение частоты, интенсивности и длительности приступов.

Необходимым условием поставленной цели является сотрудничество врача и пациента, а также активное участие последнего в собственном лечении. Пациенту рекомендуется вести дневник головной боли, где в течение 2–3 месяцев (на период обследования и лечения) необходимо регистрировать частоту, интенсивность, длительность ГБ, используемые лекарственные средства, день менструального цикла, а также желательно провоцирующие факторы и сопутствующие симптомы. В процессе лечения дневник может наглядно и достоверно демонстрировать его эффективность.

Пациенты с мигренью имеют повышенную чувствительность к самым разнообразным внешним и внутренним факторам: гормональным колебаниям, пище, факторам окружающей среды, сенсорным стимулам, стрессу [3].

Провоцирующие факторы — триггеры мигрени:

• пищевые (голод, алкоголь, добавки, определенные продукты: шоколад, сыр, орехи, цитрусы и др.);
• хронобиологические (сон: слишком мало или слишком много);
• гормональные изменения (менструация, беременность, климакс, ЗГТ, контрацептивы);
• факторы окружающей среды (яркий свет, запах, высота, перемена погоды);
• физические воздействия (физические упражнения, секс);
• стресс и тревога;
• травма головы.

Выявление у пациента специфичных для него провоцирующих факторов и избегание их во многом может способствовать снижению частоты приступов.

Анализ коморбидности является одним из важнейших моментов выработки терапевтической тактики [7]. С одной стороны, коморбидные нарушения могут наряду с основным заболеванием существенным образом влиять на качество жизни пациента, что обязательно должны быть учтено в комплексной терапии, с другой, могут определять показания или предпочтения, а также противопоказания при выборе тех или иных препаратов и путей их введения. Наличие у пациента кардиоваскулярных нарушений, особенно лабильной, артериальной гипертензии, стенокардии или ишемической болезни сердца является противопоказанием для использования триптанов и препаратов эрготамина. При сочетании мигрени с эпилепсией и инсультом преимущество имеют вальпроаты. Наличие у пациента с мигренью таких коморбидных заболеваний, как синдрома Рейно, депрессии, тревоги или паники, определяет предпочтительный выбор антидепрессантов.

Самыми последними, но несомненно наиболее важными этапами являются выбор средства для лечения приступа и назначение при необходимости профилактической терапии.

Основная цель лечения приступа мигрени состоит не только в устранении головной боли и сопутствующих симптомов, но и в быстром восстановлении дееспособности пациента и повышении качества его жизни.

Для лечения приступов мигрени (абортивная терапия) используют препараты как с неспецифическим, так и со специфическим механизмом действия. Препараты с неспецифическим механизмом действия способны уменьшать болевой синдром и сопутствующие симптомы не только при мигрени, но и других болевых синдромах. Препараты со специфическим механизмом — производные эрготамина и триптаны, эффективны только при мигренозной головной боли. Наряду с этим используются комбинированные препараты, содержащие анальгетики как неспецифического действия (кофеин), так и специфического действия (эрготамин), а также противорвотные вспомогательные средства.

Правильный выбор препарата для лечения приступа является сложной задачей и зависит от интенсивности и длительности самого приступа, сопровождающих симптомов, сопутствующих заболеваний, прошлого опыта применения препаратов, наконец, их стоимости. Существует два методических подхода к выбору препарата: ступенчатый и стратифицированный [1]. При ступенчатом подходе лечение начинают с самых дешевых и наименее эффективных препаратов: первая ступень — обычные анальгетики (парацетамол или Аспирин) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Если пробное лечение было неэффективным или препараты перестали быть эффективными через какое-то время, то переходят ко второй ступени: комбинированным препаратам (Спазмалгон, Пенталгин, Каффетин, Кафергот и др). Третьей ступенью является специфическое противомигренозное лечение с использованием как селективных агонистов 5НТ1-рецепторов — триптанов, так и неселективных агонистов 5НТ1-рецепторов препаратов эрготамина. Следует отметить, что при частом и длительном использовании анальгетиков и особенно комбинированных препаратов происходит привыкание и формирование анальгетической зависимости, что приводит к хронификации болевого синдрома и трансформации мигрени в хроническую форму. Именно ступенчатый подход с необоснованно длительным и  почти ежедневным использованием из-за малой эффективности анальгетиков и комбинированных препаратов может привести к абузусной головной боли. Второй опасностью ступенчатого подхода к лечению является тот факт, что для пациентов с тяжелыми приступами, сопровождающимися тошнотой и рвотой, постепенный подбор препаратов вообще малоприемлем. Такое лечение будет заведомо неэффективным, больной и врач останутся неудовлетворенными результатами лечения, а поиск и постоянная замена препарата сделают лечение также и дорогостоящим. В связи с этим для подбора лечения предлагается стратифицированный подход. Согласно этому подходу первично проводится оценка тяжести приступа на основании анализа интенсивности боли и степени нарушения трудоспособности. У пациентов с более легкими приступами весьма вероятно, что препараты первой ступени окажутся эффективными. Пациентам с тяжелыми приступами лечение сразу следует начинать с препаратов более высокого уровня — например, триптанов. Во многих случаях это позволит избежать вызова скорой помощи, быстро восстановить трудоспособность, повысить уровень самоконтроля у пациента, уменьшить чувство страха и беспомощности перед очередной атакой. Пациенты с затяжными тяжелыми приступами, мигренозным статусом нуждаются в госпитализации и проведении лечения в условиях неврологического стационара или реанимации.

Действие селективных агонистов 5НТ1b- и 5НТ1d-рецепторов триптанов основано как на нейрогенном, так и на сосудистом действии. Триптаны подавляют выход из периферических окончаний тройничного нерва вазоактивных веществ, вызывающих вазодилятацию и стимуляцию болевых рецепторов нервных окончаний тройничного нерва, а также вызывают сокращение расширенных во время приступа сосудов, что препятствует экссудации и раздражению болевых рецепторов альгогенными веществами, проникающими из плазмы крови в периваскулярное пространство.

Первым селективным агонистом 5НТ1b/d-рецепторов был суматриптан. Его клиническое использование началось с 1990 года. В последующем появились: золмитриптан, наратриптан, ризатриптан, элетриптан, алмотриптан, фроватриптан (в медицинской литературе этот класс препаратов получил название «триптаны»).

В Клинике головной боли им. академика Александра Вейна проведено открытое исследование российского суматриптана — Амигренина на 60 пациентах, страдающих мигренью без ауры. Ослабление или полный регресс головной боли через 2 часа при использовании 50 мг и 100 мг Амигренина отметили 60% и 63,3% респондеров соответственно (p < 0,005). Сопутствующие симптомы регрессировали постепенно, через 2 часа они отмечались менее чем у половины больных, а через 4 часа фото- и фонофобия исчезли полностью. Возврат головной боли составлял при приеме 50 мг и 100 мг Амигренина 33,3% и 36,6% приступов, и рецидив успешно купировался приемом второй таблетки препарата. В основном Амигренин хорошо переносился пациентами. Побочные эффекты были легкими и умеренными, их отметили 6 пациентов. Симптомы появлялись вскоре после приема Амигренина, длились не более 15–20 минут и проходили спонтанно, не требуя дополнительной коррекции. Побочные эффекты «укладывались в рамки так называемого «триптанового синдрома», который могут вызывать любые триптаны. Это покалывание, онемение, ощущение жара или холода, чувство тяжести, сдавления или стягивания головы, шеи, грудной клетки. Как было показано в многочисленных зарубежных исследованиях, побочные эффекты, возникающие при приеме этих препаратов, не являются опасными и не требуют отмены лечения при условии соблюдения правил назначения. Основными противопоказаниями к назначению триптанов является наличие сердечно-сосудистых заболеваний: ишемической болезни сердца (ИБС), перенесенного инфаркта миокарда или инсульта, неконтролируемой артериальной гипертензии, заболеваний периферических сосудов. Учитывая молодой возраст большинства пациентов с мигренью, можно с уверенностью сказать, что перечисленные противопоказания выявляются в исключительно редких случаях.

Профилактическое лечение мигрени

Профилактическое лечение мигрени проводят ежедневно, в течение нескольких месяцев (обычно — три месяца), затем делают перерыв и повторяют через полгода. В случае резистентности профилактическое лечение проводят более длительно, стараясь подобрать для данного пациента наиболее эффективный курс. Наиболее частой ошибкой является назначение профилактической терапии на 1–2 недели и ее последующая отмена при отсутствии явного эффекта.

Основной задачей профилактического лечения является уменьшение частоты, интенсивности и длительности приступов.

Показания к назначению профилактического лечения:

• два и более приступов в месяц;
• приступы, которые длятся три и более дней и вызывают выраженную дезадаптацию;
• противопоказания к абортивному лечению или неэффективность симптоматической терапии;
• гемиплегическая мигрень или другие редкие приступы головной боли, во время которых существует риск возникновения перманентной неврологической симптоматики.

К наиболее популярным средствам профилактического лечения мигрени относят: бета-блокаторы, антидепрессанты, антиконвульсанты, блокаторы кальциевых каналов и другие средства (НПВС, ботулотоксин).

Предполагают, что бета-блокаторы модулируют активность центральных антиноцицептивных систем и предупреждают вазодилятацию. На периферии бета-блокаторы способны блокировать агрегацию тромбоцитов, вызванную катехоламинами, и выделение из них серотонина [4]. Наиболее эффективны при мигрени адреноблокаторы, не обладающие частичной симпатомиметической активностью. Наличие кардиоселективного свойства не оказывает значимого влияния на лечение при мигрени. При наличии у пациента артериальной гипертензии бета-блокаторы имеют преимущество перед другими антимигренозными профилактическими средствами. Их сочетание с антидепрессантами (амитриптилином) значительно повышает эффективность лечения, что позволяет уменьшить дозы обоих препаратов и снизить вероятность побочных эффектов. В клинической практике для профилактики мигрени наиболее часто используются как неселективные бета-блокаторы (пропранолол 40 мг — 120 мг в сутки), так и селективные бета-адреноблокаторы (атенолол от 50 мг до 200 мг в сутки).

Для профилактической терапии мигрени назначают антидепрессанты различных классов: трициклические антидепрессанты (ТЦА), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), селективные норадренэргические и серотонинэргические антидепрессанты. Антимигренозное действие антидепрессантов не зависит от их психотропного действия. Антидепрессанты широко используются для лечения хронической боли как обусловленной, так и не обусловленной депрессией. Противоболевое действие антидепрессантов прежде всего связано с их серотонинэргическим действием, развивается раньше по времени, чем антидепрессантное, и обусловлено модуляцией активности серотонинэргических рецепторов в ЦНС. Клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о повышенной чувствительности серотониновых рецепторов 5НТ2-типа и сниженном уровне серотонина в межприступный период при мигрени. Антидепрессанты различных классов способны увеличивать содержание серотонина и модулировать чувствительность серотониновых рецепторов.

В настоящее время в лечении мигрени используются антиконвульсанты последнего поколения: вальпроат (600–1000 мг/сут), топирамат (75–100 мг/сут) и габапентин (1800–2400 мг/сут) [5]. Используемые ранее с этой целью карбамазепин и существенно реже клоназепам не показали своих преимуществ перед другими антимигренозными средствами и плацебо. Механизм действия антиконвульсантов до конца не ясен. Обсуждается несколько механизмов действия каждого лекарственного средства. Вальпроат, топирамат и габапентин способны влиять на ноцицепцию путем модуляции гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и/или глутаматэргической трансмиссии. Все три антиконвульсанта усиливают ГАМК-эргическое торможение. Вальпроат и габапентин влияют на метаболизм ГАМК, предотвращая ее превращение в сукцинат, а топирамат потенциирует ГАМК-эргическое торможение, обладая возбуждающим воздействием на ГАМК-рецепроры. Кроме того, топирамат способен прямо воздействовать на глутаматные рецепторы, уменьшая их активность. Вальпроат, габапентин и топирамат уменьшают активность натриевых ионных каналов (происходит стабилизация нейрональных мембран). Все три антиконвульсанта модулируют активность кальциевых ионных каналов. Вальпроат блокирует Т-тип кальциевых ионных каналов; топирамат ингибирует высоковольтажные L-типа кальциевые ионные каналы, а габапентин связывается с альфа-2-дельта субъединицей ионных каналов L-типа. Терапевтическое действие антиконвульсантов, таким образом, основано на их воздействии на ионные каналы, биохимической модуляции нейрональной возбудимости, а также прямом воздействии на ноцицептивные системы. Атиконвульсанты в настоящее время являются наиболее перспективными средствами профилактики мигрени и по данным мультицентровых исследований выходят в первый ряд профилактики мигрени.

Кальций в сочетании с кальцийсвязывающими протенинами, такими как кальмодулин или тропонин, регулирует множество функций в организме — сокращение мышц, выделение нейротрансмиттеров и гормонов, активность ферментов. Экстрацелюлярная концентрация кальция высока, интрацелюлярная, наоборот, низкая. Такая разница в концентрации (концентрационный градиент) поддерживается мембранной помпой. Существует два типа кальциевых каналов — каналы, по которым кальций поступает в клетку, и каналы, по которым кальций выделяется из клеточных органелл в цитоплазму. Предполагают, что блокаторы кальциевых каналов предотвращают гипоксию нейронов, сокращение гладкой мускулатуры сосудов и ингибируют кальцийзависимые пептиды, участвующие в синтезе простогландинов, предотвращая нейрогенное воспаление. Кроме того, эти препараты могут блокировать выделение серотонина. В профилактической терапии мигрени используется верапамил от 80 до 240 мг/сут, нифедипин от 20 до 100 мг/сут, нимодипин 30–60 мг/сут, флюнаризин 5–10 мг/сут. Побочные действия блокаторов кальциевых каналов отличаются при использовании различных препаратов; к наиболее частым относятся: депрессия, запоры, ортостатическая гипотензия, брадикардия, отеки.

При лечении рефрактерной мигрени нередко используются комбинации лекарственных препаратов [7]. Некоторые комбинации являются предпочтительными, например антидепрессанты и бета-блокаторы, следующие нужно использовать с осторожностью — бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов, другие строго противопоказаны — ингибиторы МАО и СИОЗС. Клинические наблюдения показали также, что комбинация антидепрессантов (ТЦА или СИОЗС) и бета-блокаторов действует синэргично. Комбинация метисергида и блокаторов кальциевых каналов уменьшает его побочные эффекты. Вальпроат в комбинации с антидепрессантами с успехом применяется при рефрактерной мигрени в сочетании с депрессией или биполярными расстройствами.

Важно отметить, что абортивная терапия (как неспецифические анальгетики, так и специфические — триптаны) хорошо сочетается с любыми средствами профилактической терапии. Совместное их использование позволяет поддерживать высокое качество жизни пациента с мигренью.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Е. Г. Филатова, доктор медицинских наук, профессор
ММА им И. М. Сеченова, Москва