Лечащий Врач #8, 2008

Чувствительность возбудителей инфекций мочевыводящих путей к цефиксиму

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) занимают второе место после инфекций респираторного тракта как причина обращения пациентов в амбулаторные лечебные учреждения. Показано, что встречаемость ИМП среди женщин 18–40 лет составляет 0,5–0,7 случаев в год. К 24 годам у трети женщин развивается по крайней мере один подтвержденный при осмотре врача эпизод ИМП, требующий назначения антимикробной терапии. В исследовании СОНАР (2005–2006 гг.) нами были собраны и проанализированы данные о распространенности неосложненных ИМП в России, Республике Беларусь, Казахстане и Кыргызии. Полученные результаты свидетельствуют от том, что к 18–20 годам по крайней мере один эпизод цистита развивается у 20% женщин, а с возрастом распространенность этой нозологической формы возрастает. Также подтверждена широкая распространенность рецидивирующих форм ИМП, прежде всего цистита, установленная ранее зарубежными авторами. Значимость ИМП обусловлена не только их широкой распространенностью, но и прямыми и непрямыми затратами на их лечение.

Поэтому для практического здравоохранения актуальной является проблема рационального выбора антимикробных препаратов для терапии данной группы инфекций. Традиционно к препаратам для терапии ИМП предъявляют следующие критерии: высокая активность в отношении основных уропатогенов, особенности фармакокинетики препарата, позволяющие создавать высокие концентрации в моче и органах мочевыделительной системы, доказанную в клинических исследованиях эффективность. В случае использования препаратов в амбулаторной практике дополнительными преимуществами являются благоприятный профиль безопасности, наличие лекарственной формы, прием препарата один раз в сутки.

В последние годы накапливается все больше данных о распространении резистентных штаммов уропатогенов, которые выделяются не только в условиях стационара, но и при внебольничных ИМП. Так, в большинстве стран отказались от использования аминопенициллинов и ко-тримоксазола в качестве препаратов выбора при амбулаторных ИМП. В некоторых странах отмечается высокий уровень резистентности к препаратам, традиционно используемым для терапии ИМП, таким как фторхинолоны и нитрофураны. Необходимо отметить, что выбор пероральных препаратов, сохраняющих свою активность в отношении основных уропатогенов и обладающих приемлемыми фармакокинетическими характеристиками при приеме внутрь, невелик. Поэтому вполне понятными являются попытки исследователей и клиницистов расширить арсенал активных пероральных антимикробных препаратов для терапии ИМП.

Одной из наиболее перспективных групп антибиотиков для терапии ИМП являются цефалоспорины III поколения, обладающие высокой активностью в отношении наиболее вероятных возбудителей амбулаторных ИМП — представителей семейства Enterobаcteriaeae. В большинстве международных и национальных рекомендаций по лечению ИМП присутствуют антибиотики данной группы, а в ряде случаев они являются препаратами выбора.

На основании имеющихся зарубежных данных можно сделать вывод о невысоком уровне резистентности к цефиксиму основного возбудителя внебольничных ИМП, E. coli. Так, резистентные к цефиксиму штаммы E. coli выделяются в 4,2% случаев в Испании и в 2,6% в Германии. Однако при выборе антимикробной терапии необходимо ориентироваться, прежде всего, на локальные данные по антибиотикорезистентности.

Целью настоящего исследования было определить чувствительность к цефиксиму возбудителей ИМП, выделенных у пациентов с неосложненными внебольничными формами инфекции в Российской Федерации.

Материал и методы

В течение января-июля 2008 г. выполнено проспективное когортное клинико-микробиологическое исследование, в которое включали пациентов, соответствующих следующим критериям: небеременные женщины 18–60 лет при наличии клинической картины инфекции нижних мочевыводящих путей и выделении возбудителя в титре >103 КОЕ/мл при положительном тесте на присутствие лейкоцитов в моче и >105 КОЕ/мл при любом результате теста на присутствие лейкоцитов в моче. В исследование не включали пациентов при указания на: 1) наличие осложняющих факторов (камни почек и мочевыводящих путей, сахарный диабет, аномалии почек и мочевыводящих путей и др.), 2) госпитализацию в стационар любого профиля по любому показанию в период за <3 мес до момента проведения бактериологического исследования мочи, 3) инвазивные урологические вмешательства в течение последних 3 месяцев (установка катетеров, эндоурологичиские оперативные вмешательства), 4) изолированный уретрит.

Материалом для исследования являлась средняя порция утренней свободно выпущенной мочи, полученная после тщательного туалета наружных половых органов. Материал доставлялся в локальную лабораторию в стерильных, герметично закрытых, небьющихся контейнерах. В качестве источника данных использовались истории болезни, амбулаторные карты и анамнестические сведения.

Все собранные штаммы проходили реидентификацию в центральной лаборатории (Лаборатория проблем клинической микробиологии и контроля за госпитальными инфекциями ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова Росздрава»). Чувствительность (МПК) к антибактериальным препаратам определяли методом разведения в агаре (CLSI, 2007). Контроль качества определения чувствительности проводили параллельно с тестированием исследуемых возбудителей с помощью штамма E. coli ATCC 25922.

Всего в исследование было включено 89 женщин с неосложненными амбулаторными ИМП, у которых при бактериологическом исследовании мочи была выделена E. coli в диагностическом титре. Средний возраст пациенток составил 34,3±11,1 года.

Результаты и обсуждение

Данные по чувствительности штаммов E. сoli, выделенных от пациентов с неосложненными ИМП, приведены в табл. 1. Для сравнения использованы данные по чувствительности исследованных штаммов к ципрофлоксацину. Как видно из табл. 1, у пациентов с неосложненными ИМП не выделено ни одного штамма, резистентного к цефиксиму, выделен один умеренно резистентный штамм. Таким образом, доля умеренно резистентных штаммов составила 1,1% от общего количества исследованных бактерий. МПК90 для цефиксима составила 0,5 мг/л, МПК50 — 0,125 мг/л.

В качестве препарата сравнения был использован ципрофлоксацин — один из наиболее часто используемых антибиотиков для терапии ИМП в России. Полученные данные свидетельствуют о достаточно высокой частоте выделения резистентных и умеренно резистентных штаммов E. coli к ципрофлоксацину — 10% и 1,1% соответственно. Таким образом, частота нечувствительных к ципрофлоксацину штаммов составляет 11,1%. МПК90 и МПК50 для ципрофлоксацина оказались существенно выше, чем для цефиксима, и составили 6,4 и 0,3 мг/л соответственно.

Цефалоспорины являются одними из наиболее часто применяемых антибактериальных препаратов в настоящее время, что объясняется хорошими фармакодинамическими и фармакокинетическими параметрами, невысокой частотой развития нежелательных лекарственных реакций, наличием форм как для парентерального, так и для перорального применения, что дает возможность проводить ступенчатую терапию. Наряду с парентеральными формами, существуют таблетки, суспензии для перорального приема. В отличие от таких антибиотиков, как фторхинолоны, тетрациклины и ко-тримоксазол, цефалоспорины могут применяться у детей и беременных женщин.

Отличительной чертой цефалоспоринов III поколения является высокая активность в отношении микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae, устойчивость к действию бета-лактамаз некоторых бактерий, длительный период полувыведения, что позволяет принимать данные препараты 1 или 2 раза в день. Одним из наиболее изученных цефалоспоринов для перорального приема является цефиксим.

Цефиксим (Супракс) является представителем пероральных цефалоспоринов III поколения и, наравне с другими препаратами данной группы, обладает активностью в отношении как грамотрицательной флоры, так и некоторых представителей грамположительных микроорганизмов. Наиболее полно изучена активность цефиксима в отношении типичных представителей семейства Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella pneumoniae, K. oxytoca, Proteus mirabilis, P. vulgaris, Citrobacter diversus и Providencia rettgeri). Для перечисленных микроорганизмов МПК цефиксима по литературным данным составляет ≤1 мг/л. При исследовании 9153 штаммов бактерий семейства Entertobacteriaceae, выделенных в 5 медицинских центрах в США, установлено, что МПК цефиксима для 87,7% штаммов составляла ≤1 мг/л. Установлено, что активность цефиксима in vitro в отношении бактерий семейства Enterobacteriaceae выше, чем у цефаклора и цефалексина. В отношении бактерий семейства Entertobacteriaceae цефиксим не уступает по активности цефподоксиму и цефтибутену и более активен, чем ко-тримоксазол в отношении Providencia stuartii, P. vulgaris и Klebsiella sp.

Таким образом, существующие литературные данные и результаты нашего исследования свидетельствуют о высокой активности цефиксима в отношении основных уропатогенов как за рубежом, так и в России. Однако микробиологическая активность in vitro обязательный, но не достаточный критерий высокой клинической эффективности препарата при ИМП.

Другим необходимым условием является подходящий фармакокинетический профиль препарата, причем принципиальное значение имеет концентрация антибиотика не только в сыворотке, но и в месте инфекции, прежде всего в моче, почках, слизистой мочевого пузыря. Известно, что цефиксим обладает способностью накапливаться в моче, создавая концентрации, во много раз превышающие МПК большинства микроорганизмов, вызывающих ИМП (табл. 2). Через 2–4 часа после приема цефиксима его концентрация в моче составляет 107 мг/л при приеме в дозе 200 мг 2 раза в сутки и 164 мг/л при приеме в дозе 400 мг 1 раз в сутки.

Период полувыведения цефиксима около 3 часов, что существенно больше, чем у других пероральных цефалоспоринов: 0,5 часа у цефаклора, 1 час у цефалексина и 1,5 часа у цефадроксила. Благодаря этой особенности цефиксим можно назначать 1 раз в сутки. Необходимо подчеркнуть, что концентрация цефиксима в моче через 12 часов после приема остается высокой — 1,13 мг/л в сыворотке и 68,8 мг/л в моче. В промежуток 12–24 часа после приема цефиксима концентрация препарата в моче составляет 10,8 мг/л, а бактерицидный титр в отношении E. coli— 1:23.

Таким образом, выполняется основное фармакодинамическое условие, предопределяющее клиническую эффективность бета-лактамных антибиотиков. После приема цефиксима не просто создаются концентрации в крови и моче, значительно превышающие МКП90 для ведущего возбудителя — E. coli, но, что очень важно, концентрация цефиксима, превышающая МПК90, сохраняется более 50% времени между интервалами дозирования.

Выводы

1. Цефиксим (Супракс) обладает высокой активностью в отношении штаммов уропатогенной E. coli — частота выделения чувствительных штаммов составляет 98,9%, умеренно чувствительных — 1,1%. Не выделено ни одного резистентного к цефиксиму (Супраксу) штамма E. coli.
2. МПК90 цефиксима (Супракса) в отношении E. coli составила 0,5 мг/мл, что существенно ниже концентраций, создаваемых антибиотиком в крови, моче и органах мочевыделительной системы.
3. Цефиксим (Супракс) обладает более высокой активностью in vitro по отношению к уропатогенной E. coli, чем ципрофлоксацин, и может рассматриваться как один из препаратов выбора для терапии внебольничных ИМП.