Клинические исследования III фазы. Программа III фазы клинических исследований Мирцеры была обширной и всеобъемлющей и стала самой масштабной в истории применения средств, стимулирующих эритропоэз (ССЭ). Всего в исследование было набрано 2400 пациентов из 29 стран Европы (в том числе России), Африки, Австралии и Америки, из которых 1450 получали Мирцеру. Препарат изучался у ЭПО-наивных пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и на диализе (исследования ARCTOS, AMICUS), в фазе коррекции и продленной поддерживающей фазе, при внутривенном и подкожном введении, при сравнении с короткими эпоэтинами и дарбэпоэтином, а также проводились исследования конверсии с других ССЭ на Мирцеру (MAXIMA, PROTOS, STRIATA, RUBRA).

В исследовании ARCTOS 324 пациента с ХБП, не нуждающихся в диализе и не получавших до этого ССЭ, были поровну (1:1) распределены в группу, получавшую п/к Мирцеру 1 раз в 2 нед или дарбэпоэтин альфа 1 раз в нед в течение фазы коррекции продолжительностью 18 недель, последующего 10-недельного периода наблюдения и оценки. Далее пациенты, получавшие Мирцеру, распределялись в 2 подгруппы и получали препарат либо 1 раз в 2 недели, либо 1 раз в мес, а получавшие дарбэпоэтин либо оставались на прежнем режиме введения 1 раз в нед, либо могли получать его 1 раз в 2 нед в течение следующих 24 недель. Первичными точками были число ответов на терапию в фазе коррекции и изменения гемоглобина (сравнение исходного и достигнутого к 18–28 недели). В результате число ответивших составило в группе Мирцеры 97,5% и в группе дарбэпоэтина альфа 96,3%. Средний прирост Hb составил 2,15 г/дл (для Мирцеры) и 2,00 г/дл (для дарбэпоэтина альфа). Проведенный анализ продемонстрировал, что Мирцера, вводимая 1 раз в 2 недели, так же эффективна, как и дарбэпоэтин альфа при еженедельном назначении у ЭПО-наивных пациентов, не находящихся на диализе [16]. В исследовании AMICUS, проведенном в популяции пациентов на гемодиализе и перитонеальном диализе, Мирцера, вводимая в/в, демонстрировала гладкий и постепенный подъем гемоглобина, в соответствии с Европейскими рекомендациями European Best Practice Guidelines (EBPG) [13]. Средний уровень Hb в исследовании AMICUS возрастал и в группе Мирцеры, и группе эпоэтина и к концу периода коррекции составил соответственно 12,0±1,11 г/дл и 12,1±1,35 г/дл. Средний прирост гемоглобина к окончанию периода коррекции был равен 2,70±1,45 в группе, получавшей Мирцеру, и 2,56±1,31 г/дл в группе эпоэтина альфа или бета. Среди пациентов, получавших Мирцеру, было меньше пациентов с превышением установленного верхнего уровня гемоглобина (13 г/дл) в течение первых 8 недель лечения (8,2% и 17,4% соответственно). Побочные эффекты были предсказуемы для данной популяции, большинство из них не имело связи с приемом препарата, а по их числу группы не различались. Авторы исследования делают вывод, что Мирцера, назначаемая в фазе коррекции 1 раз в 2 недели в/в, столь же эффективна, как и эпоэтин, вводимый в/в 3 раза в неделю, обеспечивая предсказуемую и контролируемую коррекцию анемии у пациентов на диализе [9].

В исследовании RUBRA изучали эффективность прямой конверсии эпоэтина альфа или бета (1–3 раза в неделю) на Мирцеру (1 раз в 2 недели) с целью поддержания стабильного уровня гемоглобина у пациентов с ХБП на диализе. В исследование вошло 336 диализных пациентов, рандомизированных 1:1 в группы: в одной больные продолжали получать эпоэтин в той же дозе, тем же способом и интервалом введения, в другой переводились на Мирцеру 1 раз в 2 недели, которую вводили тем же путем, как и эпоэтин. Исследование продолжалось 36 недель. Дозировки титровались, чтобы отклонение уровня гемоглобина от исходного до исследуемого в оценочный период (недели 29–36) было минимальным (±1,0 г/дл) и не выходило за пределы диапазона 10,0–13,5 г/дл. Среднее отклонение уровня Hb для Мирцеры и эпоэтина было 0,088 и –0,030 г/дл соответственно (уровень Hb в конечной точке был 11,93 и 11,86 г/дл соответственно). Результаты исследования показали, что Мирцера при введении с двухнедельным интервалом так же эффективно поддерживала стабильный уровень гемоглобина, как и эпоэтин, вводимый 1–3 раза в неделю. В исследовании STRIATA продемонстрирована возможность успешной конверсии в/в дарбопоэтина альфа на в/в введение Мирцеры 1 раз в 2 недели [2].

В исследованиях MAXIMA (n=673, в/в введение) и PROTOS (n=572, п/к введение) на протяжении 1 года Мирцера, вводимая 1 раз в мес, эффективно поддерживала стабильный уровень гемоглобина, ранее достигнутый введением эпоэтина 1–3 раза в неделю [12, 23]. Как показал сводный анализ 4 исследований поддерживающей фазы, при лечении Мирцерой требовалось реже корригировать дозу на всех этапах терапии, чем при лечении препаратом сравнения (p<0,0001).

Безопасность Мирцеры. В исследованиях как II, так и III фазы Мирцера в целом хорошо переносилась, побочные эффекты были предсказуемы для данной популяции и для других ССЭ, непредвиденных побочных эффектов не отмечено. В исследованиях II фазы у пациентов на диализе наиболее частыми побочными эффектами были гипотензия (8,0%), судороги (4,3%), гипертензия (3,0%), головная боль (2,8%) и назофарингит (2,1%). Наиболее частыми серьезными побочными эффектами были гипотензия (5 случаев), инфаркт миокарда (5), целлюлит (4), панкреатит (4). В исследованиях III фазы по данным 6 исследований наиболее частыми побочными эффектами были гипертензия (13% Мирцера и 14% препарат сравнения), диарея (11:11%), назофарингит (11:10%), головная боль (9:9%), ОРВИ (9:8%), мышечные судороги (8:8%), гипотензия в ходе диализа и др. Таким образом, характер и частота побочных эффектов препарата «Мирцера» не отличается от таковых при лечении эпоэтинами альфа и бета или дарбэпоэтином альфа [18].

Мирцера: способ назначения и дозы. Применение Мирцеры в лечении анемии почечного генеза одобрено Европейским Медицинским Агентством (ЕМА) в Евросоюзе и Агентством по контролю над лекарственными средствами и пищевыми продуктами (FDA) в США. В этом году Мирцера официально зарегистрирована в РФ и в ближайшее время станет широко доступна врачам-нефрологам. Упаковка Мирцеры представляет собой уже привычные врачам предзаполненные шприц-тюбики, герметично упакованные в индивидуальные пластмассовые контейнеры с пружиной. Доступны многообразные дозировки от 50 до 250 мкг с маркировкой упаковок соответствующим цветом. ЭПО-наивным пациентам в фазе коррекции Мирцеру назначают в стартовой дозе 0,6 мкг/кг п/к или в/в 2 раза в месяц. После достижения целевого уровня гемоглобина (11 г/дл) можно переходить на введение препарата 1 раз месяц в удвоенной дозе. Стандартная доза в фазе коррекции для больного массой 70–80 кг составляет 50 мкг 1 раз в 2 недели, а стандартная доза в фазе поддерживающей терапии— 100 мкг 1 раз в мес. Не следует превышать уровень гемоглобина выше 12 г/дл, особенно больным пожилого возраста, с высоким кардиоваскулярным риском, диабетикам, больным с проблемным сосудистым доступом на гемодиализе [21]. В случае превышения уровня гемоглобина 13 г/дл лечение следует прекратить и возобновить при его снижении до 11–11,5 г/дл. Отменять лечение можно в любой момент, развитие синдрома отмены в отношении Мирцеры не описано. Обычно темпы снижения гемоглобина при отмене препарата составляют 0,3 г/дл в неделю. Больные, получавшие эпоэтин или дарбэпоэтин, могут быть сразу переведены на Мирцеру с режимом введения 1 раз в мес. Назначаемая доза Мирцеры определяется дозой ранее вводимого ССЭ, алгоритм назначения дозы при конверсии очень прост и подробно описан в прилагаемой инструкции по медицинскому применению препарата. Как показали результаты специального исследования, фармакокинетика препарата «Мирцера» не меняется у больных с существенным поражением печени, следовательно, препарат может назначаться данной категории больных без изменения дозы [10].

Еще одним достоинством Мирцеры является возможность прерывать холодовую цепь, иными словами, хранить препарат вне холодильника при комнатной температуре до 1 месяца.

Заключение

Анемия— наиболее частый и ранний признак ХБП и почечной недостаточности. Профилактика и коррекция анемии играет важную роль в кардио- и ренопротекции больных на преддиализных стадиях ХБП. У диализных пациентов адекватная коррекция анемии до рекомендованных значений снижает заболеваемость и смертность больных, главным образом за счет уменьшения сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений [20]. Результаты рандомизированных, контролируемых исследований продемонстрировали, что использование ССЭ способствует значительному повышению уровня гемоглобина, а также резкому снижению потребности в гемотрансфузиях. Однако возможности коррекции анемии при помощи эпоэтинов с коротким механизмом действия ограничены и требуют их частого введения (до 3 раз в неделю), регулярного пересмотра дозы и, следовательно, частого посещения врача, что создает дополнительную нагрузку на персонал и создает неудобства больным. Клиницисты все настойчивее ожидали появления стимуляторов эритропоэза нового поколения, обладающих более удобными режимами дозирования. Таким препаратом, ознаменовавшим наступление новой эры в лечении почечной анемии, стал препарат «Мирцера». Мирцера— первый представитель нового класса лекарственных средств (активатор рецепторов эритропоэтина длительного действия), представляет собой инновационный препарат с иным механизмом действия по сравнению с эпоэтинами короткого действия или дарбэпоэтином альфа. Присоединение к молекуле эпоэтина бета полимерной цепочки метоксиполиэтиленгликоля придало новому препарату уникальные свойства взаимодействия с Р-ЭПО [6] и обеспечило длительный период полувыведения (~130 часов как при в/в, так и п/к назначении) [15], что позволяет вводить его 2 раза в месяц в фазе коррекции и 1 раз в месяц в фазу поддерживающей терапии. Удлиненные интервалы введения в сочетании со стабильным ответом обеспечивают хороший контроль уровня гемоглобина в заданном целевом диапазоне, позволяют реже изменять дозы. Удобные режимы дозирования экономят время медперсонала, позволяют пациентам реже посещать врача, что повышает связанное с лечением качество жизни и комплаентность больных к проводимому лечению.

Выводы:

1. Мирцера— первый и единственный активатор рецепторов эритропоэтина длительного действия, обладающий уникальным механизмом взаимодействия с Р-ЭПО и характеризующийся самым длительным периодом полувыведения из всех доступных ССЭ.
2. Мирцера эффективна и безопасна в коррекции нефрогенной анемии на всех стадиях ХБП и может назначаться 1 раз в 2 недели в фазу коррекции и 1 раз в месяц в поддерживающую фазу лечения, обеспечивая постепенный подъем и последующее поддержание стабильного уровня гемоглобина.
3. При конверсии с любого доступного ССЭ Мирцера обеспечивает стабильность уровня гемоглобина и реже требует коррекции дозы.
4. Назначаемые дозы Мирцеры при подкожном и внутривенном пути введения одинаковы, что расширяет возможности терапии и позволяет выбрать наиболее подходящий способ введения.
5. Мирцера обеспечивает наиболее удобный режим дозирования, сокращает трудозатраты персонала и создает дополнительные удобства для пациентов, повышая качество их лечения в целом.

Литература

1. Шило В. Ю., Хасабов Н. Н. Анемия при хронической болезни почек// Лечащий врач, № 1. 2008. С. 56–61.
2. Canaud B., Mingardi G., Braun J., Aljama P., Kerr P. G., Locatelli F., Villa G., Van Vlem B., McMahon A. W., Kerloeguen C., Beyer U. On behalf of the STRIATA Study Investigators. Intravenous C. E.R.A. maintains stable haemoglobin levels in patients on dialysis previously treated with darbepoetin alfa: results from STRIATA, a randomized phase III study. Nephrol Dial Transplant. 2008 Aug 26. [Epub ahead of print] PMID:18586762.
3. Collins A. J., Brenner R. M., Ofman J. J., Chi E. M., Stuccio-White N., Krishnan M., Solid C., Ofsthun N. J., Lazarus J. M. Epoetin alfa use in patients with ESRD: an analysis of recent US prescribing patterns and hemoglobin outcomes// Am J Kidney Dis. 2005 Sep; 46 (3):481–418.
4. De Francisco A. L., Sulowicz W., Klinger M., Niemczyk S., Vargemezis V., Metivier F., Dougherty F. C., Oguey D. BA16260 Study Invesigators. Continuous Erythropoietin Receptor Activator (C.E.R.A.) administered at extended administration intervals corrects anaemia in patients with chronic kidney disease on dialysis: a randomised, multicentre, multiple-dose, phase II study// Int J Clin Pract. 2006 Dec; 60 (12): 1687–1996. Erratum in: Int J Clin Pract. 2007 Oct; 61 (10): 1776–1777.
5. Gilbertson D. T., Ebben J. P., Foley R. N., Weinhandl E. D., Bradbury B. D., Collins A. J. Hemoglobin level variability: associations with mortality// Clin J Am Soc Nephrol. 2008 Jan; 3 (1):133–138.
6. Jarsch M., Brandt M., Lanzendorfer M. et al. Comparative erythropoietin receptor binding kinetics of C. E.R.A. and epoetin-beta determined by surface plasmon resonance and competition binding assay// Pharmacology. 2008, 81: 63–69.
7. Jacobs K., Shoemaker C., Rudersdorf R., Neill S. D., Kaufman R. J., Mufson A., Seehra J., Jones S. S., Hewick R., Fritsch E. F. et al. Isolation and characterization of genomic and cDNA clones of human erythropoietin// Nature. 1985 Feb 28–Mar 6; 313 (6005): 806–810.
8. Eschbach J. W., Egrie J. C., Downing M. R., Browne J. K., Adamson J. W. Correction of the anemia of end-stage renal disease with recombinant human erythropoietin. Results of a combined phase I and II clinical trial// N Engl J Med. 1990 Oct 4; 323 (14):999-10-00.
9. Klinger M., Arias M., Vargemezis V., Besarab A., Sulowicz W., Gerntholtz T., Ciechanowski K., Dougherty F. C., Beyer U. Efficacy of intravenous methoxy polyethylene glycol-epoetin beta administered every 2 weeks compared with epoetin administered 3 times weekly in patients treated by hemodialysis or peritoneal dialysis: a randomized trial (AMICUS)// Am J Kidney Dis. 2007 Dec; 50 (6):989-10-00.
10. Kupcova V., Sperl J., Pannier A., Jordan P., Dougherty F. C., Reigner B. The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics and haematological response of C. E.R.A.// Curr Med Res Opin. 2008 Jul; 24 (7): 1943–1950.
11. Lacson E.-Jr., Ofsthun N., Lazarus J. M. Effect of variability in anemia management on hemoglobin outcomes in ESRD// Am J Kidney Dis. 2003 Jan; 41 (1):111–124.
12. Levin N. W., Fishbane S., Valdes Canedo F. et al. Intravenous methoxy polyethylene glycol-epoetin beta for haemoglobin control in patients with chronic kidney disease who are on dialysis: a randomised non-inferiority trial (MAXIMA)// Lancet. 2007. 370: 1415–1421.
13. Locatelli F., Aljama P., Barany P. et alEuropean Best Practice Guidelines Working Group. Revised European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure// Nephrol Dial Transplant. 2004, 19 (Suppl 2):ii1–ii47.
14. Macdougall I. C. Novel erythropoiesis-stimulating agents: a new era in anemia management. Clin J Am Soc Nephrol. 2008 Jan; 3 (1): 200–207.
15. Macdougall I. C., Robson R., Opatrna S. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous and subcutaneous continuous erythropoietin receptor activator (C.E.R.A.) in patients with chronic kidney disease// Clin J Am Soc Nephrol. 2006. 1:1211–1215.
16. Macdougall I. C., Walker R., Provenzano R., de Alvaro F., Locay H. R., Nader P. C., Locatelli F., Dougherty F. C., Beyer U. ARCTOS Study Investigators. C.E.R.A. corrects anemia in patients with chronic kidney disease not on dialysis: results of a randomized clinical trial// Clin J Am Soc Nephrol. 2008 Mar; 3 (2):337–347.
17. Miyake T., Kung C. K., Goldwasser E. Purification of human erythropoietin// J Biol Chem. 1977 Aug 10; 252 (15):5558–5564.
18. Panchapakesan U., Sumual S., Pollock C. Nanomedicines in the treatment of anemia in renal disease: focus on CERA (Continuous Erythropoietin Receptor Activator)// Int J Nanomedicine. 2007; 2 (1): 33–38.
19. Provenzano R., Besarab A., Macdougall I. C, Ellison D. H., Maxwell A. P., Sulowicz W., Klinger M., Rutkowski B., Correa-Rotter R., Dougherty F. C. BA 16528 Study Investigators. The continuous erythropoietin receptor activator (C.E.R.A.) corrects anemia at extended administration intervals in patients with chronic kidney disease not on dialysis: results of a phase II study// Clin Nephrol. 2007 May; 67(5): 306–317.
20. Regidor D. L., Kopple J. D., Kovesdy C. P. et al. Associations between changes in hemoglobin and administered erythropoiesis-stimulating agent and survival in hemodialysis patients// J Am Soc Nephrol. 2006, 17:1181–1191.
21. Singh A. K., Fishbane S. The optimal hemoglobin in dialysis patients- a critical review// Semin Dial. 2008 Jan-Feb; 21 (1):1–6.
22. Singh A. K., Milford E., Fishbane S., Keithi-Reddy S. R. Managing anemia in dialysis patients: hemoglobin cycling and overshoot// Kidney Int. 2008 Sep; 74 (5): 679–683.
23. Sulowicz W., Locatelli F., Ryckelynck J.-P. et al on behalf of the PROTOS study investigators. Once-monthly subcutaneous C. E.R.A. maintains stable hemoglobin control in patients with chronic kidney disease on dialysis and converted directly from epoetin one to three times weekly// Clin J Am Soc Nephrol. 2007, 2: 637–646.

В. Ю. Шило, кандидат медицинских наук Центр диализа при ГКБ № 20, МГМСУ, Москва