Лечащий Врач #02, 2009
Опыт и перспективы использования коэнзима Q10 в детской кардиологии
Биологическая роль коэнзима Q10. Коэнзим Q10, или убихинон, — митохондриальный кофермент, участвующий в сопряжении процессов клеточного дыхания и образования АТФ в ходе окислительного фосфорилирования (Lenaz G., 1988; Santos-Ocana et al., 2002), поэтому его важнейшей функцией считается биоэнергетическая. Второе фундаментальное свойство коэнзима Q10 связано со способностью улавливать свободные радикалы (Villalba J. M. et al., 1998; Villalba J. M., Navas P., 2000), восстанавливая при этом свою антиоксидантную активность (Emster L., Forsmark-Andree P., 1993) и активность альфа-токоферола (Constantinescu A. et al., 1994). Причем по антиокислительной активности кoэнзим Q10 превосходит все остальные естественные антиоксиданты и поэтому считается наиболее перспективным для применения в клинической практике (Passi S. et al., 2002).
К другим функциям убихинона относятся участие в гликолизе (Lawen A., 1994) и улучшении текучести мембран (Cornell et al., 1987), а также модуляция эндотелиальной функции (Watts et al., 2002).
В связи с трудностями усвоения жирорастворимой формы убихинона, несомненную перспективу для клинического изучения представляет Кудесан — водорастворимая форма коэнзима Q10, которая обладает всеми фармакологическими свойствами своего предшественника и более высокой биодоступностью (Лакомкин В. Л. и соавт., 2004; Chopra P. K. et al., 1998). По мнению профессоров Н. А. Коровиной и Э. К. Рууге (2006), особенно актуально применение препаратов коэнзима Q10 у детей.
Применение коэнзима Q10 в детской кардиологии. Большая часть клинических исследований коэнзима Q10 в педиатрии посвящена изучению его эффективности при первичных и вторичных митохондриальных дефектах (Клембовский А. И., Сухоруков В. С., 1997; Сухоруков В. С., 2007). Несмотря на то, что первичная недостаточность коэнзима Q10 встречается крайне редко, на фоне приема коэнзима Q10 отмечается улучшение течения достаточно широкого круга иных митохондриальных заболеваний (Пивоварова А. М., 2003; Van Maldergem L., 2002; Berbel-Garcia A., 2004; Hart P. E., 2005 и др.).
Кардиомиопатии. Профессором И. В. Леонтьевой и соавторами (2007) изучена эффективность Кудесана в дозе 30–90 мг в сутки в течение трех месяцев в комплексной терапии кардиомиопатий у детей. Было показано, что применение препарата сопровождалось улучшением проводимости и сократимости миокарда, уменьшением степени недостаточности кровообращения, а также положительной динамикой экстракардиальных симптомов. Авторы связывают эффективность препарата со способностью коррегировать имеющийся дефект митохондриальной энергетики (Сухоруков В. С. и соавт., 1997; Gilbert-Barness E., 2004), подтвержденный результатами позитронно-эмиссионной томографии и биопсии скелетной мускулатуры.
Вегетативная дистония с кардиальными нарушениями. В Российской медицинской академии последипломного образования проведено исследование эффективности энерготропной терапии, включавшей Кудесан (II группа), L-карнитин в форме Карнитона (III группа) и их комбинацию (I группа) у 72 детей и подростков с вегетативной дистонией (Коровина Н. А. и соавт., 2008). Дозы Кудесана составили: детям до 10 лет — 30 мг/сутки, старше 10 лет — 45 мг/сутки, что в среднем составило 1 мг/кг/сут.
Энерготропная терапия сопровождалась нормализацией и существенным улучшением процесса реполяризации у 83% обследуемых в I группе, 75% — во II группе и 62,3% — в III группе. Помимо этого, по данным ЭКГ снизилась частота регистрации брадиаритмий у 44–50% больных, а по результатам холтеровского мониторирования (ХМ) увеличивалась представленность синусового ритма в общем объеме кардиоциклов. Кроме того, у детей, получавших Кудесан, уменьшалась длительность асистолии, а в группе сочетанной терапии увеличивалась средненочная частота сердечных сокращений (ЧСС) (р < 0,05).
У пациентов, получавших Карнитон, Кудесан либо их комбинацию, зарегистрировано выраженное уменьшение клинических проявлений вегетативной дистонии в виде нормализации сна, адекватности реакций, устойчивости к интеллектуальным нагрузкам, отсутствия выраженной утомляемости, жалоб на головную боль, кардиалгии, сердцебиения. Эхокардиография выявила изменения отдельных морфометрических и гемодинамических показателей сердца во всех трех группах наблюдения у подростков, имевших артериальную гипертензию.
Вегетативная дисфункция у часто болеющих детей. Сходные данные получены и в исследовании профессора С. О. Ключникова и соавт. в (2007), продемонстрировавшего нормализацию вегетативной регуляции (возрастание доли детей с нормотоническим вариантом реактивности с 28% до 74%), стабилизацию клеточного энергообмена (восстановление ферментативной активности лимфоцитов) и существенное улучшение клинического состояния (минимизация жалоб и эмоциональной лабильности, нормализация сна и аппетита, повышение устойчивости к нагрузкам) у часто болеющих детей дошкольного возраста при лечении Кудесаном.
Нарушения реполяризации миокарда. В Московском НИИ педиатрии накоплен положительный опыт применения Кудесана у 435 детей с нарушениями реполяризации миокарда и сердечными аритмиями, при этом у 91 подростка препарат использовался в виде монотерапии (Школьникова М. А., Березницкая В. В., 2006). Дозы, предложенные авторами, составили: до 1 года — 3 мг 3 раза в день; с 1 года до 5 лет — 7,5 мг 2 раза в день; от 5 до 10 лет — 12 мг 2–3 раза в день; старше 10 лет — 15 мг 1–2 раза в день в течение месяца. Положительный эффект в виде нормализации или значительного улучшения процесса реполяризации выявлен у 70% обследованных, при этом в 15% случаев выраженная положительная динамика зафиксирована у детей, рефрактерных к предшествующей метаболической терапии.
Применение Кудесана, учитывая механизм его действия, является наиболее рациональным именно у длительно и часто болеющих пациентов, у которых инфекционные факторы и вторичная иммунная недостаточность провоцируют и поддерживают течение аритмий (Глотов А. В. и соавт., 2000; Святкина О. И., 2004; Дегтярева Е. А. и соавт., 2006). Учитывая вышеизложенное, мы поставили своей целью изучить эффективность Кудесана в комплексной терапии различных вариантов нарушений ритма и проводимости сердца у часто болеющих детей, а также определить наиболее оптимальные терапевтические дозы Кудесана.
Обоснование выбора дозы Кудесана в детской кардиологии. Диапазон доз убихинона, применяемых в клинической медицине, чрезвычайно широк: от 1 мг/кг до 10 мг/кг в зависимости от тяжести заболевания, но в среднем дозировка составляет 2 мг/кг.
Количественное соотношение компонентов Кудесана (в 1 мл Кудесана содержится 30 мг коэнзима Q10 и 4,5 мг токоферола ацетата) установлено с учетом их суточных норм потребления, которое необходимо для поддержания нормального содержания коэнзима Q10 в крови. Поскольку для получения лечебного эффекта уровень коэнзима Q10 в крови должен превышать нормальный в 2–4 раза, в проведенных нами клинических исследованиях традиционно рекомендуемые дозы Кудесана с целью получения лечебного эффекта были увеличены в 3 раза, т. е. составили около 2–3 мг/кг/сут.
Иммунотропный эффект препарата. У 40 длительно и часто болеющих детей с аритмиями нами показана способность Кудесана корригировать нарушения иммунитета, уменьшая степень иммунных расстройств по показателям клеточного звена в 41–71% наблюдений, и оказывать положительное влияние на содержание иммуноглобулинов М и А у 48–75% пациентов. Препарат восстанавливал баланс цитокинов (в 1,3–2,5 раза повышая содержание противовоспалительных и в 1,2–2,2 раза снижая уровень провоспалительных цитокинов), а также нормализовал функциональную активность нейтрофилов (по уровню активности фагоцитоза и НСТ-теста). Положительный иммунотропный эффект Кудесана у длительно и часто болеющих детей сопровождался быстрым купированием обострения сопутствующих очагов хронической инфекции. Данный эффект Кудесана отчасти обусловлен непосредственным влиянием препарата на течение хронических гастродуоденитов (Коровина Н. А. и соавт., 2007), хронических пиелонефритов (Захарова И. Н. и соавт., 2005), дисметаболических нефропатий (Коровина Н. А. и соавт., 2007), гипотрофии и задержки роста (Ключников С. О., Гнетнева Е. С., 2007).
Нарушения сердечного ритма и проводимости. Параллельно по данным ХМ с использованием общепринятых критериев установлено, что использование Кудесана в комплексной терапии часто болеющих детей с I–II вариантами синдрома слабости синусового узла и одиночной экстрасистолией в стандартно рекомендуемой дозе (Коровина Н. А., Рууге Э. К., 2006; Школьникова М. А. и соавт., 2006) соответствовало эффективности базисной нейрометаболической терапии. Увеличение дозы Кудесана до 2 мг/кг/сут способствовало развитию клинического и электрокардиографического улучшения у 30–50% больных (что на 10–15% выше результатов лечения традиционными средствами) и не сопровождалось развитием побочных реакций.
У детей с хроническими суправентрикулярными и желудочковыми тахиаритмиями дополнительное использование Кудесана (2 мг/кг/сут) позволило уменьшить дозу классических антиаритмиков на 1/3 от среднетерапевтической и при этом получить эффект, аналогичный эффекту противоаритмических средств в полной дозе, существенно ограничив вероятность развития побочных реакций. Применение Кудесана сопровождалось улучшением процессов реполяризации миокарда и параметров кардиогемодинамики, характеризующих как систолическую, так и диастолическую функцию миокарда левого желудочка сердца.
Полученные данные обосновывают возможность назначения Кудесана для повышения эффективности и безопасности традиционной антиаритмической терапии в детском возрасте.
Как показано нами в ходе доклинического исследования, антиаритмический эффект Кудесана реализуется, главным образом, благодаря присущей препарату кардиопротекторной, противоишемической и стресспротекторной активности и не связан со способностью блокировать ионные каналы кардиомиоцитов. Установлено, что при экспериментальных острых ишемических и стрессорных повреждениях миокарда Кудесан в дозе 10 мг/кг обладает противоаритмической активностью, сопоставимой с таковой для бета-блокатора Обзидана и антагониста кальция Финоптина, и имеет существенно (в десятки раз) более низкую токсичность, что еще раз подтверждает безопасность его использования в педиатрии в вышеобозначенных дозах.
Миокардиодистрофия стрессорного и физического перенапряжения у детей-спортсменов. Принимая во внимание, что потребность в коэнзиме Q10 прогрессивно возрастает при физических и психоэмоциональных нагрузках, И. А. Маркеловой и соавторами (2007) было проведено изучение эффективности Кудесана (2–2,5 мг/кг) в профилактике и коррекции миокардиодистрофии стрессорного и физического перенапряжения у юных спортсменов (членов юношеской сборной команды Республики Мордовии по футболу).
В группе атлетов с признаками миокардиодистрофии физического перенапряжения, получавших Кудесан, отмечалось уменьшение частоты регистрации ST-T нарушений (на 78% от исходного уровня), увеличение минимальной ЧСС (на 7%), снижение продолжительности асистолии (на 17–20%) и уменьшение представленности брадизависимых аритмий и нарушений проводимости (на 28–43%, p < 0,05). В динамике у обследованных отмечалось в 1,7–2,4 раза (p < 0,05) снижение уровня кортизола и биохимических маркеров повреждения миокарда (тропонина I, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы).
После курсового назначения Кудесана у всех детей отмечено возрастание индекса двойного произведения, уровня максимального потребления кислорода и показателя физической работоспособности по тесту PWC170.
Вторичная гипербилирубиновая кардиопатия. В исследовании Н. Н. Кемаевой и соавторов (2002) проанализированы результаты применения Кудесана в дозе 2–4 мг/кг/сут в 2 приема в составе стандартной терапии гипербилирубинемии новорожденных.
В группе детей, получавших Кудесан, отмечались достоверно более высокие темпы снижения общего и непрямого билирубина и исчезновения желтухи по сравнению с детьми, получавшими только стандартную терапию (фототерапию, инфузионную терапию, индукторы микросомальных ферментов, желчегонные). Снижение общего билирубина сыворотки ниже 100 ммоль/л у пациентов исследуемой группы было достигнуто на 7,1 ± 0,5, а контрольной — на 9,6 ± 0,8 дня (р < 0,05). Следует отметить, что у недоношенных новорожденных, получавших Кудесан, нормализация уровня билирубина была достигнута в среднем на 6,0 ± 0,7 дня (р < 0,001).
Использование Кудесана у пациентов с высоким уровнем билирубина сопровождалось более быстрой нормализацией амплитуды зубца Т при нормальном положении сегмента ST — на 4,2 ± 0,6 и 7,4 ± 0,5 дня лечения в исследуемой и контрольной группах соответственно (р < 0,05). Возможно, эффективность Кудесана при вторичной гипербилирубиновой кардиопатии опосредована улучшением энергозависимой функции ферментных систем, участвующих в метаболизме билирубина.
Постгипоксический синдром дезадаптации сердечно-сосудистой системы. В одном из последних клинических исследований (проведенном на базе Мордовской Республиканской клинической больницы № 1 с одобрения Локального этического комитета) была изучена целесообразность назначения Кудесана (в сравнении с Деринатом и Рибоксином) у новорожденных с постгипоксическим синдромом дезадаптации сердечно-сосудистой системы (Балыкова Л. А. и соавт., 2008). Терапия Кудесаном по данным стандартной ЭКГ в 2 раза уменьшала частоту регистрации обменных нарушений и сопоставимо с другими исследованными препаратами уменьшала выраженность электрической нестабильности миокарда (сокращала QTс и QTd). Суммарное отклонение сегмента ST от изолинии в группе, получавшей дополнительно Кудесан, сократилось на 44% от исходного уровня, против 28% в группе Дерината и 13% — среди получавших Рибоксин (p < 0,05).
По результатам ХМ Кудесан уменьшал представленность аритмий и способствовал восстановлению циркадной структуры ритма сердца, увеличивая средненочную и минимальную ЧСС (на 6–9%, p < 0,05), снижая среднедневную и максимальную ЧСС (на 9–9,5%,p < 0,05), а также сокращая длительность асистолии до уровня здоровых детей. По данным эхокардиографии, препарат улучшал систолическую и диастолическую функции миокарда желудочков, но на признаки легочной гипертензии влияния не оказал. Наиболее отчетливо эффект Кудесана проявился у новорожденных с сопутствующей гипербилирубинемией.
Диабетическая кардионейропатия. С целью изучения возможности предупреждения окислительной модификации (неферментного гликирования) белков нервной ткани и замедления темпов развития и прогрессирования диабетической кардионейропатии мы изучили влияние Кудесана в сравнении с другими антиоксидантами на эффективность стандартной терапии сахарного диабета 1-го типа у 96 детей и подростков (Балыкова Л. А. и соавт., 2004, 2008). Установлено, что добавление к традиционной базис-болюсной инсулинотерапии ежеквартальных курсов Кудесана (30–90 мг/сут внутрь в 2 приема в течение месяца),Берлитиона (50–100 мг/сут в/в капельно № 10, затем внутрь до месяца) замедляло прогрессирование диабетической кардионейропатии. Добавление антиоксидантов способствовало сопоставимому уменьшению выраженности тахикардии, а также частоты регистрации патологических значений циркадного индекса (с 42% до 25%) и признаков электрической нестабильности миокарда (в виде сокращения пространственной и временной дисперсии QT и QTс на 19–20% и 35–42% от исходного уровня соответственно).
Использование антиоксидантов способствовало восстановлению вегетативной регуляции ритма сердца, уменьшая выраженность свойственной больным с сахарным диабетом симпатикотонии и концентрации ритма сердца (увеличивая rMSSD и pNN50% на 23–69% от исходного уровня, p < 0,05). Кроме того, применение Кудесана и Берлитиона увеличивало мощность всех компонентов спектра вариабельности сердечного ритма (p < 0,05) с восстановлением вагосимпатического баланса. По своей эффективности при диабетической автономной кардионейропатии Кудесан соответствовал Берлитиону — одному из традиционных препаратов, используемых в терапии диабетической кардионейропатии. Положительный эффект убихинона при сахарном диабете был продемонстрирован и другими авторами (Hodgson J. M. et al., 2002).
Таким образом, обзор проведенных исследований эффективности препаратов коэнзима Q10 в детской кардиологии свидетельствует о перспективности дальнейшего изучения его эффективности в качестве вспомогательного средства комплексной терапии заболеваний, в патогенезе которых имеет существенное значение чрезмерная активация процессов перекисного окисления липидов, дефицит клеточной биоэнергетики, эндотелиальная и вегетативная дисфункция. По нашему мнению, дозы коэнзима Q10 для получения выраженного клинического эффекта должны соответствовать 2–10 мг/кг/сут в зависимости от тяжести патологии, но в любом случае находиться в диапазоне лечебных. Продолжительность приема Кудесана для создания оптимальной концентрации коэнзима Q10 в крови должна составлять не менее 1 месяца.
Л. А. Балыкова, доктор медицинских наук, профессор ГОУ ВПО Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.