Лечащий Врач #02, 2009


Современная ферментная терапия хронического панкреатита с преобладанием болевого синдрома

Т. И. Попова, Е. А. Джанашия, А. Ф. Логинов, А. В. Калинин

Высокая социально-экономическая значимость проблемы хронического панкреатита (ХП) связана с его высокой распространенностью, общемировым ростом заболеваемости, учащением случаев временной нетрудоспособности и инвалидизации пациентов. В последние десятилетия в развитых странах ХП заметно «помолодел»: средний возраст с момента установления диагноза снизился с 50 до 39 лет. Данная тенденция связана с ухудшением экологической ситуации, увеличением потребления алкоголя, в том числе низкого качества, и изменением характера питания. Среди заболевших на 30% увеличилась доля женщин, а первичная инвалидизация больных достигает 15%.

Ведущими симптомами в клинической картине ХП являются боли и признаки недостаточности экскреторной функции поджелудочной железы (ПЖ) — диарея, полифекалия, стеаторея, снижение массы тела [1, 4].

Немаловажными в клиническом и социальном плане являются такие особенности ХП, как прогрессирующее течение с постепенным нарастанием внешнесекреторной недостаточности, персистенция болей и диспепсического синдрома, необходимость соблюдения диеты, постоянного, вплоть до пожизненного, приема ферментных препаратов.

Основным показанием для использования ферментативных средств при ХП является состояние нарушенного переваривания и всасывания пищевых веществ — синдром мальдигестии и мальабсорбции.

Из всех симптомов ХП наиболее сложно устранение болей, нередко приводящих к инвалидизации пациентов и частым повторным госпитализациям. Развитие болевого синдрома при обострениях заболевания связано с повышением давления в протоках ПЖ. Для купирования боли при обострении ХП также используются панкреатические ферменты. Обезболивающее действие их связано с тем, что попадание ферментов ПЖ, прежде всего трипсина, в двенадцатиперстную кишку приводит к разрушению регуляторных белков — рилизинг-пептидов секретина и холецистокинина. Разрушение этих белков экзогенными ферментами прекращает высвобождение соответствующих гормонов и снижает панкреатическую секрецию, что уменьшает давление в протоках и паренхиме ПЖ и купирует болевой синдром.

В последнее десятилетие ферментные препараты в лечении обострений ХП стали использовать значительно шире, что обеспечивает не только компенсацию нарушенного пищеварения, но и купирование клинических проявлений заболевания, прежде всего болевого синдрома, что, в свою очередь, способствует улучшению качества жизни пациентов.

Все ферментные препараты, представленные в аптеках, можно разделить на три группы:

  • таблетированные панкреатины;
  • медикаменты, в состав которых, помимо панкреатина, включены компоненты желчи или адсорбенты (диметикон или симетикон);
  • препараты в капсулах, содержащих микрогранулы панкреатина, покрытые энтеросолюбильной оболочкой.

Микразим® — микрогранулированный панкреатин в капсулах — является представителем последнего поколения ферментных препаратов. Он производится из высокотехнологичной немецкой субстанции в соответствии со стандартами GMP и выпускается в двух дозировках — 10 000 ЕД и 25 000 ЕД по липазе. Капсула Микразим® растворяется в желудке в течение 1–2 минут, высвобождая микрогранулы панкреатина. Микрогранулы в желудке равномерно смешиваются с пищей и, благодаря своему малому размеру, быстро проникают в двенадцатиперстную кишку. Это обеспечивает воспроизведение естественного процесса пищеварения и максимальную скорость наступления эффекта.

Кислотоустойчивая оболочка микрогранул позволяет сохранять ферменты полностью неповрежденными до начала их работы в кишечнике, что обеспечивает их максимальную переваривающую активность.

Цель исследования

В открытом исследовании по клиническим и биохимическим данным оценивали эффективность и безопасность микрогранулированного панкреатина в капсулах Микразим® 10 000 ЕД у пациентов с диагнозом «ХП, сопровождающийся болевым синдромом», а также давали сравнительную оценку эффективности терапии препаратом Микразим® 10 000 ЕД и панкреатином в таблетках 0,25 мг (10 000 ЕД по липазе).

Дизайн исследования

Исследование включало в себя стадию скрининга, который проводился за 1–2 дня до применения первой дозы исследуемого препарата для установления соответствия пациента критериям включения/исключения.

После распределения пациентов в группы случайным образом, им назначался препарат в течение двух недель согласно рекомендованной производителем дозировке: Микразим® 10 000 ЕД по 2 капсулы 3 раза в день, таблетированный панкреатин по 4 таблетки 3 раза в день.

Критерии включения больных:

  • ХП с болевым синдромом;
  • мужчины и женщины от 18 до 65 лет;
  • наличие документированного, подписанного информированного согласия на участие в исследовании;
  • способность пациента выполнять процедуры исследования.

Критерии исключения:

  • беременность или кормление грудью;
  • отсутствие информированного согласия на участие в исследовании или на выполнение требований исследования;
  • острый панкреатит;
  • тяжелые формы сопутствующих заболеваний;
  • выраженное ухудшение состояния больного из-за нарастания тяжести заболевания или присоединение другого заболевания;
  • отмена согласия больных на прием препарата;
  • индивидуальная непереносимость препарата и/или его компонентов, наличие клинически значимых аллергических реакций в анамнезе;
  • участие пациента в других исследованиях.

Материал и методы исследования

Под наблюдением находилось 50 пациентов — 15 (30%) женщин и 35 (70%) мужчин в возрасте от 21 года до 60 лет. Основную группу А составили 30 пациентов, получавшие препарат Микразим® 10 000 ЕД. Контрольную группу Б составили 20 пациентов, получавшие панкреатин в таблетках 0,25 мг (10 000 ЕД по липазе).

Клиническая картина заболевания при поступлении была типичной в обеих сравниваемых группах и характеризовалась, прежде всего, ноющими болями в верхних отделах живота, послаблениями стула, метеоризмом.

Безопасность исследования

Контроль безопасности приема препаратов проводили на протяжении всего периода приема препарата и последующего наблюдения. Учитывались возможные побочные явления ферментной терапии [4,6], к которым относили:

  • болезненные ощущения в ротовой полости;
  • раздражение кожи в перианальной области;
  • дискомфорт в животе;
  • аллергические реакции на свиной белок.

Также был предусмотрен учет следующих клинических нежелательных явлений (НЯ):

  1. все серьезные НЯ;
  2. не относящиеся к серьезным НЯ, представляющие особый интерес;
  3. НЯ, диктующие необходимость прерывания приема исследуемого препарата. Дополнительным критерием для преждевременного прекращения приема препарата был отказ больных от приема препарата.

Эффективность проводимой терапии

Эффективность проводимой терапии оценивали по данным клинических симптомов (абдоминальная боль, консистенция кала, частота стула) по 4-балльной шкале (1 балл — норма, 4 балла — максимальная выраженность нарушения).

Сравнивали данные первичного (1-е сутки), промежуточного (7 день) и заключительного (14 день) клинического и лабораторного обследований.

По окончании исследования врач оценивал клиническую эффективность препарата по следующим ее критериям:

  • выраженный эффект (4 балла) — уменьшение количества баллов на 50% и более;
  • хороший эффект (3 балла) — уменьшение количества баллов от 25% до 45%;
  • удовлетворительный эффект (2 балла) — уменьшение количества баллов менее чем на 25%;
  • неудовлетворительный эффект (1 балл) — отсутствие положительной динамики или ухудшение состояния пациента.

В период рандомизации и на 14 день лечения всем больным выполняли клинические и биохимические анализы крови, общий анализ мочи, анализ кала (копрограмма). При госпитализации и перед выпиской из стационара выполняли антропометрические измерения (рост, вес, индекс Кетле). Ежедневно определяли систолическое и диастолическое артериальное давление, пульс, проводили пальпацию живота. Определяли частоту стула и наличие и/или отсутствие метеоризма. В первые дни пребывания в стационаре всем пациентам выполняли УЗИ поджелудочной железы.

Результаты исследования

В обеих группах на фоне приема препаратов не было зафиксировано ни одного случая побочных явлений.

Динамика жалоб пациентов и оценка эффективности лечения Микразимом® 10 000 ЕД в основной группе А

Выраженность симптоматики в основной группе до лечения и на 14 день представлена на рис. 1, рис. 2.

Микразим® 10 000 ЕД эффективно статистически достоверно влиял на все рассматриваемые симптомы ХП (абдоминальную боль, количество дефекаций, консистенцию кала). Как на 7 день, так и на 14 день изменение симптоматики в сторону улучшения было существенным по сравнению с предыдущим периодом и отмечено у всех 30 пациентов группы. В процессе лечения препаратом Микразим® 10 000 ЕД разрушались патогенетические взаимосвязи между симптомами. Изменение совокупной симптоматики уже на 7 день лечения Микразимом® 10 000 ЕД в позитивную сторону было достоверно значимым (тест Вилкоксона, z = 3,5, р = 0,0034). Процент пациентов с оценкой «выраженный эффект» на 14 день лечения превышал процент пациентов с этой же оценкой на 7 день (77% против 34%, р = 0,0016, тест Фишера 2×2) (рис. 3).

Динамика жалоб пациентов и оценка эффективности лечения панкреатином в таблетках в контрольной группе Б

Выраженность симптоматики в группе Б до лечения и на 14 день лечения представлена на рис. 4, рис. 5.

Панкреатин в таблетках в процессе лечения на 7 день статистически достоверно влиял на все рассматриваемые симптомы ХП (абдоминальную боль, количество дефекаций, консистенции кала). Однако на 14 день лечения по сравнению с 7 днем панкреатин в таблетках достоверно влиял только на болевой синдром. Процент пациентов с оценкой «выраженный эффект» на 14 день лечения не превышал процент пациентов с этой же оценкой на 7 день (10% против 5%, р = 1, тест Фишера 2×2), а 10% пациентов вообще не отметили эффекта от лечения (рис. 6). Cравнительный анализ эффективности лечения микрогранулированным панкреатином в капсулах Микразим® 10 000 ЕД и панкреатином в таблетках у пациентов с ХП

При оценке результатов стоит учесть, что суточная доза Панкреатина в таблетках 0,25 мг (10 000 ЕД по липазе) (4 таблетки 3 раза в день) в 2 раза превышала суточную дозу Микразима® 10 000 ЕД (2 капсулы 3 раза в день). Сравнительный анализ данных показал, что Микразим® 10 000 ЕД оказывал более выраженное (статистически значимое) влияние на уменьшение абдоминальной боли (рис. 7).

Микразим® 10 000 ЕД более выражено (статистически значимо) влиял на нормализацию стула: сокращение актов дефекации, нормализацию консистенции кала (рис. 8, рис. 9).

При сравнении результатов исследования в обеих группах выявлено, что общая эффективность терапии в группе А (на фоне лечения препаратом Микразим® 10 000 ЕД) достоверно (р < 0,05) более высокая, чем в группе Б (на фоне лечения панкреатином в таблетках) как на 7 день, так и на 14 день лечения ХП. На 14 день лечения препаратом Микразим® 10 000 ЕД хороший и выраженный эффект от терапии отмечен в 97% случаев (20% и 77% пациентов соответственно). В группе Б на 14 день лечения Панкреатином в таблетках лишь 10% пациентов отметили выраженный эффект от лечения. При этом у 10% пациентов группы Б эффект от терапии отсутствовал (рис. 10).

Выводы

  1. В исследовании выявлена высокая (достоверно значимая) терапевтическая эффективность Микразим® 10 000 ЕД у больных ХП с болевым синдромом. Положительный эффект от терапии отмечен у 100% пациентов, в 77% случаев он характеризовался как «выраженный».
  2. Препарат Микразим® 10 000 ЕД более выражено (статистически значимо) влиял на снижение абдоминальной боли и нормализацию стула (сокращение актов дефекации, нормализацию консистенции кала) по сравнению с панкреатином в таблетках, как на 7 день, так и на 14 день лечения ХП.
  3. В исследовании выявлена хорошая переносимость препарата Микразим® 10 000 ЕД. Ни одного случая возникновения нежелательных явлений отмечено не было.
  4. Препарат Микразим® 10 000 ЕД может быть рекомендован для лечения больных ХП с болевым синдромом как эффективный препарат с хорошей переносимостью.
  5. Доступная стоимость Микразима® позволяет назначить качественное и современное лечение большому количеству пациентов, в том числе по программе ДЛО. Это существенный фактор выбора лекарственного средства при любой продолжительности приема.

Литература

  1. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение/под ред. А. В. Калинина и А. И. Хазанова. М.: Миклош; 2007. 602 с.
  2. Гриневич В. Б., Богданов И. В., Саблин О. А. Клинические и фармакоэкономические аспекты полиферментной заместительной терапии // Клин. прспективы гастроэнтерол., гепатологии. 2004. № 2. С. 16–23.
  3. Коротько Г. Ф. Секреция поджелудочной железы. М.: «Триада-Х», 2002. 224 с.
  4. Краткое руководство по гастроэнтерологии/под ред. В. Т. Ивашкина, Ф. И. Комарова, С. И. Рапопорта. М.: ООО «Издат. дом «М-Вести», 2001. 458 с.
  5. Логинов А. Ф. Ферментная заместительная терапия при панкреатической недостаточности и нарушениях полостного пищеварения // Фарматека, 2005, № 1. — С. 29–35.
  6. Охлобыстин А. В., Буклис Э. Р. Пищеварительные ферменты в гастроэнтерологии // Консилиум медикум, 2003, том 5, № 6,
    С. 322–327.

Т. Н. Попова, кандидат медицинских наук Е. А. Джанашия, кандидат медицинских наук А. Ф. Логинов, кандидат медицинских наук,

доцент А. В. Калинин, доктор медицинских наук, профессор ГВКГ им. Н. Н. Бурденко, ГИУВ МО РФ, Москва