Лечащий Врач #02, 2009
К вопросу о прогностической значимости уровня сердечных тропонинов у больных хронической сердечной недостаточностью
Повышение уровня кардиальных ферментов в сыворотке крови является важным диагностическим критерием повреждения миокарда. Однако большинство маркеров (креатинфосфокиназа (КФК), МВ-фракция КФК, аспартатаминотрансфераза, лактатдегидрогеназа) имеют ряд свойств, ограничивающих их диагностическую ценность: короткое диагностическое окно, ограниченная чувствительность, низкая специфичность, т. к. эти же ферменты вырабатываются и в скелетной мускулатуре. Сердечные тропонины обладают рядом отличительных особенностей, которые делают их более ценными в диагностике повреждений миокарда.
Тропониновый комплекс состоит из трех субъединиц — тропонинов I, Т и С. Эти белки расположены на миофибриллах сердечной и скелетной мускулатуры и играют ключевую роль в кальций-зависимой регуляции мышечного сокращения. Тропонин Т, ответственный за связывание тропонинового комплекса с тропомиозином, существует в виде трех изоформ: тропонин Т быстрого и медленного сокращения скелетной мускулатуры и сердечный тропонин Т. Сердечная изоформа тропонина Т кодируется отдельным геном, что обеспечивает его уникальную аминокислотную последовательность. Тропонин I препятствует сокращению в отсутствие ионов кальция, подавляя АТФ-азную активность актиномиозинового комплекса. Тропонин I также имеет три изоформы, аналогичные таковым у тропонина Т. В свою очередь, тропонин С регулирует активацию тонких филаментов во время сокращения. Он связывает ионы кальция, устраняя таким образом подавляющее действие тропонина I на актиномиозиновый комплекс [1]. Тропонин С не имеет кардиоспецифической изоформы и поэтому не может использоваться для диагностики повреждения миокарда [2].
Большая часть тропонинов Т и I входит в состав контрактильного аппарата и высвобождается в результате его ферментативного разрушения. Существует также цитозольный пул несвязанных тропонинов, которые высвобождаются остро, подобно другим цитозольным ферментам, таким как КФК. В цитоплазме содержится 6–8% тропонина Т и 8% тропонина I [3].
Изоформы тропонинов скелетной мускулатуры присутствуют в миокарде плода и замещаются сердечными тропонинами I и T на поздних этапах эмбрионального развития [4]. Сердечный тропонин I не экспрессируется в скелетной мускулатуре или каких-либо других тканях в процессе развития или в ходе дегенеративных и репаративных процессов в мышечной ткани [5]. С другой стороны, возможна повторная экспрессия фетальных форм сердечного тропонина Т как в миокарде, так и в поврежденной скелетной мускулатуре, где в норме экспрессия сердечной изоформы тропонина Т подавляется [6]. Тропонин Т также определяется в сыворотке крови больных с уремической стадией хронической почечной недостаточности. В связи с этим возможны ложноположительные результаты теста на тропонин Т при почечной недостаточности, рабдомиолизе, полимиозите и мышечной дистрофии [7, 8]. Использование при проведении иммунологического теста антител второго поколения позволяет избежать ложноположительных результатов.
Высвобождение сердечных тропонинов при повреждении миокарда осуществляется за счет двух механизмов. При обратимом повреждении нарушается целостность мембраны миокардиоцитов, что ведет к высвобождению тропонинов, содержащихся в цитозоле [9]. Когда повреждение становится необратимым, внутриклеточный ацидоз и активация протеолитических ферментов приводят к разрушению контрактильного аппарата с последующим высвобождением связанных тропонинов [10].
Таким образом, уникальная аминокислотная последовательность, высокая внутриклеточная концентрация и длительное высвобождение из поврежденного миокарда обеспечивают высокую чувствительность и специфичность иммунологического анализа на сывороточное содержание сердечных тропонинов в диагностике повреждения миокарда [1].
Было показано, что анализ уровня сердечных тропонинов полезен для выявления минимальных повреждений миокарда при остром коронарном синдроме (ОКС). Низкий диагностический уровень тропонинов (0,1 нг/мл) объясняется тем, что сердечные тропонины не высвобождаются при повреждении скелетных мышц, в результате чего в отсутствие повреждения миокарда фоновый уровень сердечных тропонинов в сыворотке не высок.
Кроме отмеченных ситуаций острое повышение уровня сердечных тропонинов возможно при повреждении миокарда в ходе кардиохирургических вмешательств [11], электрической кардиоверсии [12], катетерной аблации [13], при сердечной травме [14].
Однако все больше в последнее время говорится о связи уровней циркулирующих тропонинов и прогнозов больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). В связи с огромной социальной значимостью данного синдрома у кардиологических больных, во многом определяющего их частоту госпитализаций и продолжительность жизни, выявление и изучение новых маркеров неблагоприятного прогноза у пациентов с ХСН представляет особую важность. Считается, что именно активация нейрогормональных систем и системы цитокинов приводит к развитию некроза и апоптоза кардиомиоцитов у данной категории больных.
Первым шагом на пути к изучению данной проблемы стало сравнительное изучение уровней тропонина I у 11 пациентов с терминальной ХСН и 11 пациентов из контрольной группы. У 2 пациентов из группы ХСН анализ на тропонин I дал положительный результат, в то время как в контрольной группе все результаты были отрицательными. Авторы сделали вывод о том, что у ряда пациентов с терминальной ХСН высокий уровень тропонина I (> 0,1 нг/мл) может отражать гибель кардиомиоцитов [15]. Той же группой авторов было проведено дополнительное уточняющее исследование, в котором определяли повышение уровня тропонина I более 10 пг/мл при минимальном определяемом уровне 3 пг/мл. На этот раз уже у 10 из 11 пациентов с ХСН данный показатель оказался повышенным, в то время как у лиц из контрольной группы он не определялся [16].
Связь между уровнем тропонина I и ХСН была выявлена в исследовании, в которое были включены 26 пациентов с ХСН неишемической этиологии и 25 здоровых добровольцев. У пациентов с определяемым уровнем тропонина I (6 человек — 23%, 5 из которых были госпитализированы в связи с усугублением тяжести ХСН) были отмечены достоверно более высокий класс сердечной недостаточности по NYHA, более частые эпизоды ухудшения симптоматики и более низкая фракция выброса (ФВ). 3 из 6 пациентов (50%) с определяемым уровнем тропонина I умерли во время госпитализации, в то время как снижение уровня тропонина I на фоне лечения сопровождалось уменьшением симптомов ХСН [17].
Вместе с тем проводились исследования по изучению циркулирующих уровней тропонина Т. Так, в работе Setsula и соавт. было показано, что у пациентов с ХСН ишемической (n = 50) и неишемической (n = 50) этиологии (функциональный класс по NYHA II–IV) при уровне тропонина Т ≥ 0,05 нг/мл частота развития сердечно-сосудистых событий была выше, чем у пациентов с уровнем тропонина Т < 0,05 нг/мл (у 82,6% и 27,3% пациентов за год соответственно) [18].
Интересная работа была проделана E. Missov и соавт., которые показали, что уровни циркулирующих кардиоспецифических ферментов (тропонин Т и МВ-КФК) у пациентов с ХСН достоверно выше, чем у здоровых добровольцев. Достоверные различия между циркулирующими маркерами были выявлены также между пациентами с ХСН, имевшими ФВ > 45% и < 45%. Наивысшие абсолютные уровни тропонина Т определялись у пациентов с идиопатической дилятационной кардиомиопатией. Из полученных результатов авторы сделали вывод о том, что не столько ишемия миокарда, сколько дилятация левого желудочка и его ремоделирование в сочетании с токсическим действием на кардиомиоциты нейрогуморальных факторов приводят к гибели кардиомиоцитов [19].
У больных тяжелой ХСН тропонин I оказался главным предиктором неблагоприятного прогноза в ближайшие три месяца от момента начала исследования [20].
В недавно проведенном исследовании у больных с ХСН (ФВ в среднем 31,6%) предикторами сердечно-сосудистой смертности и повторных госпитализаций по поводу усугубления симптомов ХСН оказались не только возраст пациента, функциональный класс ХСН, низкая ФВ, высокий уровень BNP, но также высокий уровень тропонина Т, ренина и норадреналина [21].
Интересное исследование, в ходе которого конечные точки отслеживались в течение трех лет, было проведено Demir M. и соавт. [22]. 55 пациентов с ХСН в возрасте 38–86 лет (25 мужчин и 30 женщин) были распределены на группы, имевшие исходно положительный результат исследования на тропонин Т (≥ 0,1 нг/мл) и отрицательный результат. Группу с положительным тестом на тропонин Т составили 11 пациентов (20%). В данной группе была достоверно более низкая ФВ и более высокий класс ХСН по NYHA. В данной группе пациентов за трехлетний период наблюдения было зафиксировано 8 смертельных исходов (72,7%), что достоверно превышало смертность в группе с негативным тестом на тропонин Т (17 из 44–38,6%). Частота повторных госпитализаций в связи с ухудшением течения ХСН также была достоверно выше в группе «Тропонин Т+» — 63,6% vs 27,3% (p < 0,05). Авторы полагают, что ежегодный мониторинг уровня сердечных тропонинов может позволить стратифицировать пациентов ХСН по риску и прогнозировать ближайшее ухудшение ситуации, что можно предотвратить путем интенсифицирования проводимого лечения.
В ряде других работ авторами также показана прогностическая значимость уровня сердечных тропонинов I и Т у больных ХСН [23, 24, 25, 26].
Таким образом, можно сделать вывод о том, что повышение уровня тропонинов у больных ХСН связано с постоянной гибелью кардиомиоцитов, имеющей место при данном синдроме (рис.), однако точные механизмы данного феномена до сих пор не изучены. У пациентов с ишемической этиологией ХСН причиной тому могут быть повторные эпизоды ишемии миокарда, однако уровень тропонинов повышается и у больных ХСН, развившейся вследствие иных причин. В ряде экспериментальных моделей сердечной недостаточности было продемонстрировано, что при ХСН происходит нарушение коронарной микроциркуляции и субэндокардиальной перфузии, следствием которых является апоптоз кардиомиоцитов на фоне ремоделированного левого желудочка [1]. Поэтому в настоящее время требуется проведение дополнительных исследований, в первую очередь, клинических, для оценки значимости уровней тропонинов у больных ХСН при расчете их сердечно-сосудистого риска.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
Д. А. Напалков, кандидат медицинских наук
Е. Н. Головенко
В. А. Сулимов, доктор медицинских наук, профессор
ММА им. И. М. Сеченова, Москва