Лечащий Врач #6, 2009


Современные представления о синдроме Гийена–Барре в детской неврологии

В. М. Студеникин, В. И. Шелковский

Синдром Гийена–Барре (СГБ) — остро развивающееся демиелинизирующее заболевание периферической нервной системы, проявляющееся в виде парестезии конечностей, слабости мышц и/или вялых параличей (следствие поражения корешков спинного мозга, спинальных и черепных нервных стволов) [1]. Синонимами СГБ (Guillain–Barre syndrome) являются острая идиопатическая полинейропатия или острая полирадикулонейропатия.

По мере исчезновения заболеваемости острым эпидемическим («диким») полиомиелитом во всем мире, появились сообщения, что CГБ является основной причиной инвалидности (вследствие перенесенных нейроинфекций) у детей. Описываемое заболевание носит имена французских невропатологов Гийена и Барре (оно известно под названием синдрома Гийена–Барре–Штроля), но впервые было описано Landry O. в 1859 г. Хотя СГБ является сравнительно редким заболеванием, он распространен практически повсеместно (1–1,9 на 100 тыс. человек).

Этиология и патогенез. Этиология болезни достоверно неизвестна; поэтому СГБ именуется «идиопатической» полинейропатией. Тем не менее исследователи во всем мире склонны рассматривать механизмы возникновения и развития заболевания как иммунологически опосредованные [2].

Cреди патогенных микроорганизмов, инфицирование которыми предшествовало СГБ, отмечают возможную роль Campylobacter jejuni, цитомегаловируса, вируса Эпштейна–Барр, Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae тип b и многих других инфекционных возбудителей [1].

Не исключается этиопатогенетическая роль многих видов иммунизации (антирабической, противодифтерийной, противополиомиелитной и др.).

При классической форме СГБ поражаются волокна двигательных и чувствительных нервов, хотя основными структурами, подвергшимися патологическому воздействию, являются преимущественно корни двигательных нервов и смежные проксимальные сплетения. Характерна выраженная сегментарная воспалительная демиелинизация с очаговой и диффузной инфильтрацией Т-лимфоидными и моноцитарно-макрофагальными клетками на всех уровнях периферической нервной системы. Воспалительные клетки обычно аккумулируются вокруг мелких сосудов эндоневрия и эпиневрия. Предполагается, что Т-клеточной инфильтрации предшествует комплементопосредованное связывание антител с эпитопами, расположенными на поверхностной мембране шванновских клеток [1–2].

Морфологические изменения при острой и хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (ОВДПН и ХВДПН) напоминают таковые, отмечаемые при экспериментальном аутоиммунном неврите; патологические изменения при синдроме Миллера–Фишера также сходны.

При аксональных вариантах СГБ (острая моторно-аксональная нейропатия (ОМАН) и острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия (ОМСАН)) признаки воспаления не выражены и основным эффектом воздействия на нервные волокна является аксональная дегенерация. При ОМАН «иммунной атаке» подвержены двигательные узлы Ранвье. Изменения, отмечаемые в ЦНС при ОМАН и ОМСАН, вторичны по отношению к дегенерации аксонов [1, 2].

Иммунопатоненез. В настоящее время СГБ принято рассматривать как приобретенную иммуноопосредованную нейропатию, развивающуюся вследствие аберрантной иммунной реакции на предшествующее иммуноактивирующее событие (вакцинация, перенесение вирусной инфекции и др.). Иммунопатологическая реакция приводит к аутоиммунному повреждению тканей, задействуя механизмы молекулярной мимикрии, суперантигенов и цитокиновой стимуляции. Ниже рассматриваются различные звенья иммунного патогенеза СГБ, включая гуморальное и клеточное, а также роль цитокинов и хемокинов.

Гуморальный иммунитет. Первым этапом в иммунопатогенезе СГБ является представление антигена наивным Т-клеткам, сопровождаемое их активацией. Активированные Т-клетки циркулируют по кровотоку и привязываются к венулярному эндотелию периферических нервов. Т-клетки пересекают гематоэнцефалический барьер, мигрируя через эндотелиальный слой в периваскулярную область, а затем направляются в эндоневрий (прослойка соединительной ткани, окружающая отдельные нервные волокна внутри нерва), задействуя механизмы молекул адгезии (селектины, лейкоцитарные интегрины и их контрарецепторы).

Заключительным этапом патогенеза СГБ является вхождение Т-клеток и аутоантител в эндоневрий вместе с макрофагами, где при помощи антительных и Т-клеточных механизмов идентифицируются аутоантигены на аксональных или шванновских клетках. Это приводит к выраженному тканевому повреждению, чему сопутствует активный фагоцитоз, осуществляемый клетками моноцитарно-макрофагальной линии. Роль сывороточных антител в патогенезе СГБ остается неясной [1].

C. jejuni является причинно-патогенным агентом примерно у трети пациентов с СГБ, а молекулярная мимикрия между ганглиозидами и липополисахаридами (ЛПС) данной бактерии способствует выработке антиганглиозидных антител. У пациентов с СГБ в ЛПС C. jejuni экспрессируются эпитопы GM1, GM1b, GD1a, GQ1b GalNAc-GD1a, а в одном штамме C. jejuni присутствуют сразу несколько ганглиозидоподобных ЛПС [2].

Антиганглиозидные антитела, идентифицируемые в высоких титрах в сыворотке крови у 40% пациентов с СГБ, принадлежат к трем классам: IgM, IgG и IgA. Указанные антитела вступают в реакции с эпитопами, расположенными преимущественно в аксоплазматическом отделе аксонов, а также в миелиновой оболочке (в меньшем количестве).

По мнению Legido A. et al. (2006), все более очевидно, что антигенная структура инфекционного агента, предшествующего развитию СГБ, определяет клинические проявления болезни [2]. Так, у детей с анти-GM1-антителами (IgG), представленными в сыворотке крови, чаще развивается острая моторно-аксональная нейропатия, а у пациентов со специфическими антителами против GM1b и GalNAc-GD1a отмечается тенденция к формированию быстро прогрессирующей и более тяжелой формы СГБ с преобладающей слабостью в дистальных отделах конечностей [2].

Предполагаемая патогенетическая значимость ганглиозидспецифических антител (IgG) при СГБ заключается в их способности снижать скорость нервной проводимости и активировать фагоциты через IgG-рецепторы (FcγRc).

Помимо ганглиозидов, представление антигена могут осуществлять и другие микробные структуры (так называемые «суперантигены»). Последние усиливают пролиферацию ганглиозидспецифических клонов Т- и В-лимфоцитов. Описываемые суперантигены — это молекулы, способные к активации лимфоцитов без классического взаимодействия между Т-клеточными рецепторами и антигеном комплекса HLA, а также между B-клеточными рецепторами и антигенами.

Еще одним возможным иммунопатогенетическим механизмом СГБ может являться гетеротипическое перекрестное связывание специфических и естественных рецепторов лейкоцитов. Взаимодействие между лимфоцитами слизистых оболочек и патогенными микроорганизмами, ассоциированными с СГБ, может запускать рецепторы, распознающие лейкоцитарный паттерн (PRR, pattern recognition receptors) — помимо ганглиозидспецифических В- и Т-клеточных рецепторов. Они считаются мощными иммуномодулирующими молекулами, распознающими прототипические структуры бактерий или вирусов. Перекрестное связывание PRR и В-клеточных рецепторов индуцирует активацию В-лимфоцитов.

Клеточный иммунитет. В аутоиммунных механизмах повреждения периферических нервов при СГБ задействованы Т-клеточные факторы, что подтверждается совокупностью иммунологических данных, полученных при обследовании пациентов с этой болезнью.

Так, Schmidt B. et al. (1996) при биопсии нервов обнаружили клеточные инфильтраты, преимущественно состоящие из макрофагов, но при этом имелись также и CD4+- и CD8+-лимфоциты [3]. Khalili-Shirazi A. et al. (1992) зарегистрировали при СГБ признаки системной Т-клеточной активации, в частности, в периферической крови ими были обнаружены Т-лимфоциты, реактивные по отношению к антигенам нервов [4].

Van Rhijn I. et al. (2002) считают, что обнаружение ДНК C. jejuni в миеломоноцитарных клетках позволяет предполагать представление нейритогенных антигенов Т-лимфоцитам комплексом HLA класса II [5]. Cooper J. C. et al. (2000) выделили из нерва голени Т-клеточную субпопуляцию, экспрессирующую фенотип Т-клеточного рецептора Vγ8/δ1, что подтверждает гипотезу о возможной стимуляции C. jejuni подобных рецепторов в кишечнике, с превращением их в нейритогенные [6]. Ilyas A. A. et al. (2001) подтвердили, что Т-клеточнозависимые сывороточные антитела реагируют на ганглиозиды [7]. Все эти данные в совокупности указывают на селективное рекрутирование Т-лимфоцитов и макрофагов, приводящее к повреждению периферической нервной системы.

Tsang R. S. и Valdivieso-Garcia A. (2003), а также Kieseier B. C. et al. (2004) указывают, что цитокины и хемокины также активно участвуют в воспалительном процессе [8, 9].

Цитокины и хемокины. Когда иммунные клетки проникают в периферические нервы при СГБ, они высвобождают цитокины (их также продуцируют шванновские клетки). Способность шванновских клеток к иммунному ответу заключается в возможности инициации, регуляции и терминации иммунных реакций этими клеточными структурами. Они могут участвовать в процессах представления антигена и секреции про- и антивоспалительных цитокинов, хемокинов и нейротрофических факторов. Среди цитокинов, считающихся причастными к патогенезу СГБ, можно перечислить: интерлейкины: (ИЛ): ИЛ-18, ИЛ-12, ИЛ-10; лейкоз-ингибирующий фактор, а также фактор некроза опухолей-альфа. Некоторые цитокины индуцируют выработку провоспалительных медиаторов (гранулоцитарно-макрофагально колиниестимулирующий фактор, хемокины — MIP-1, простагландины и оксид азота), а также регулируют генерацию эффекторных Т- и В-лимфоцитов. При СГБ обнаружены высокие уровни хемокинов в различных физиологических жидкостях: в сыворотке крови — белок-аттрактант моноцитов, в ликворе — интерферониндуцибельный белок.

Клинические формы и генетические аспекты СГБ. Ранее принято было выделять всего две клинические формы синдрома Гийена–Барре: острую идиопатическую (до 95% случаев) и хроническую (рецидивирующую) — на долю последней приходились оставшиеся 5% случаев.

В настоящее время имеются основания рассматривать не менее пяти разновидностей СГБ (не считая редких/атипичных клинических вариантов болезни). В их числе: 1) ОВДПН, спорадический вариант СГБ, именно ОВДПН встречается чаще всего; 2) ОМСАН; 3) ОМАН; 4) синдром Миллера–Фишера (Miller Fisher syndrome); 5) ХВДПН.

Не менее значимыми представляются также иммуногенетические аспекты СГБ. Еще 30 лет назад Adams D. et al. (1977), исследовавшие антигены системы HLA у группы пациентов с СГБ, продемонстрировали, что гены, ассоциированные с локусами HLA-А и HLA-B, не оказывают влияния на появление заболевания [10]. Другими исследователями продемонстрирована связь между антигенами HLA-54, HLA-CW1, HLA-DQB*3 и CГБ, а также синдромом Миллера–Фишера.

Koga M. et al. (1998) выявили, что HLA-DQB1*03 тесно связан с предшествующим инфицированием C. jejuni [11]. Magira E. E. et al. (2003) продемонстрировали положительную корреляцию между ОВДП и аллелем DQB1*0401 с уникальным эпитопом DQbED70–71, а также отрицательную корреляцию — с аллелями AQB1*0503, DQB1*0601, DQB1*0602 и DQB1*0603, характеризуемыми эпитопом RDP55–57 [12]. Помимо этого были выявлены различия в распределении HLA-DQB эпитопов у пациентов с ОМАН и ОВДПН, что указывает на иммуногенетические различия этих двух патологических состояний. Geleijns K. et al. (2005) обнаружили повышеннyю встречаемость HLA-DRB1*01 среди пациентов с СГБ, нуждающихся в проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ), а также тенденцию к ассоциации между определенными аллелями HLA и некоторыми антиганглиозидными антителами [13]. Приведенные данные позволяют считать, что класс HLA может быть определяющим при различных видах СГБ. Авторы заключают, что СГБ — это комплексное генетическое нарушение, на исход которого оказывают влияние генетические факторы и окружение [13].

В течении СГБ выделяют стадии прогрессирования, стойкой симптоматики и восстановления. Началу заболевания практически всегда предшествуют респираторные (вирусные) инфекции, иногда травмы или оперативные вмешательства, реже — переохлаждение. Первые симптомы СГБ чаще появляются при отсутствии выраженного повышения температуры тела. Классическими проявлениями болезни считается прогрессирующий (восходящий) паралич мышц конечностей, дыхательной мускулатуры, чему сопутствуют расстройства чувствительности по полинейропатическому типу, а впоследствии вегетативно-трофические нарушения.

ОВДПН. При этой форме СГБ клинические симптомы являются следствием нарушений сальтаторной проводимости по миелизированным аксонам (кондукционный блок). Примерно у двух третей пациентов за 2 недели до появления мышечной слабости отмечается эпизод респираторной инфекции или гастроэнтерита.

Неврологическая симптоматика появляется внезапно; у большинства пациентов отмечаются болевой синдром (до 80%) и парестезии (до 20%). Довольно типичны атаксия и парезы/параличи черепных нервов. Поражение симпатической нервной системы сопровождается различными дизавтономными нарушениями (профузное потоотделение, гипертензия, постуральная гипотензия и др.). Примерно у 30% пациентов отмечаются нарушения функций сфинктеров. Паралич дыхательной мускулатуры — типичное осложнение ОВДПН, требующее проведения ИВЛ и/или трахеостомии.

ОМСАН. Клинические проявления этой формы СГБ практически неотличимы от ОВДПН, но прогноз заболевания более серьезен (выраженная аксональная дегенерация с первичным поражением аксонов двигательных и чувствительных нервов; ожидается позднее и неполное восстановление нарушенных неврологических функций).

ОМАН. Это состояние является чисто моторно-аксональной нейропатией с поражением преимущественно проксимальной части мотонейронов. У части пациентов в дебюте ОМАН отмечаются лихорадка и геморрагический конъюнктивит, мышечная слабость асимметрична, а в ликворе отмечается плеоцитоз.

При электронейромиографическом исследовании (ЭНМГ-исследовании) выявляются снижение амплитуды потенциалов моторного действия, денервационный тип ЭНМГ, а также сохранение скоростей нейромоторной и нейросенсорной проводимости.

Cиндром Миллера–Фишера. Этот вариант СГБ характеризуется появлением наружной офтальмоплегии, атаксии и арефлексии в пределах первой недели после начала заболевания. Первыми признаками синдрома Миллера–Фишера обычно служат диплопия, а также двухсторонний парез лицевого нерва (до 50% пациентов); внутренняя офтальмоплегия отмечается у 70–75% детей.

Выраженность симптомов сохраняется на протяжении 1–2 недель, затем начинается восстановление неврологических функций, которое обычно бывает полным. При ЭНМГ-исследовании у некоторых детей регистрируется замедление проводимости по двигательным и чувствительным нервам. В ликворе у части пациентов отмечается умеренное повышение содержания белка и плеоцитоз; может присутствовать типичная альбумино-цитологическая диссоциация (как при ОВДПН).

ХВДПН. У части пациентов (5–10%) с ОВДПН на протяжении от двух месяцев до нескольких лет отмечается одно или большее количество рецидивов заболевания, что позволяет констатировать наличие у них ХВДПН. Факторы, инициирующие ХВДПН, в большинстве случаев остаются неизвестными, хотя в настоящее время предполагается, что они относятся к иммуноопосредованным механизмам.

У большинства пациентов с СГБ отмечается спонтанное выздоровление, хотя 10–23% больных могут нуждаться в ИВЛ. У 7–22% пациентов могут сохраняться неврологические нарушения (по завершении острого периода), а у 3–10% — отмечается рецидив заболевания.

Летальность при этом заболевании достигает 5–10% (чаще 2–5%). Обычно продолжительность стадии прогрессирования составляет приблизительно 4 недели, а стадии стойкой симптоматики — около двух недель. Активное восстановление продолжается на протяжении периода около 6 недель, в дальнейшем темпы восстановления снижаются.

Диагностика. Обновленные диагностические критерии классического СГБ по Asbury A. K. и Cornblath D. R. (1990) включают следующие признаки: прогрессирующая двигательная слабость с вовлечением более чем одной конечности; арефлексия или выраженная гипорефлексия; наличие в 1 мкл ликвора не более 50 моноцитов или двух гранулоцитов [14]. Дополнительные признаки, подтверждающие диагноз СГБ: первоначальное отсутствие лихорадки; прогрессирование в течение нескольких дней/недель; начало восстановления (неврологических функций) через 2–4 недели после прекращения прогрессирования; сравнительно симметричная мышечная слабость; умеренные признаки сенсорных нарушений, симптомы поражения черепных нервов; повышение содержания белка в спинномозговой жидкости (СМЖ) спустя одну неделю после появления симптомов; замедление скорости нервной проводимости или пролонгация F-волн; автономная дисфункция [14]. Помимо физикальных данных, свидетельствующих о наличии у пациентов полирадикулонейропатии, в диагностике СГБ большое значение принадлежит лабораторным методам исследования, среди которых особо необходимо выделить исследование СМЖ.

При анализе ликвора к числу диагностических критериев, подтверждающих СГБ, принято относить следующие три показателя: наличие повышенного содержание белка, повышение фракции альбумина, отсутствие сопутствующего нарастания цитоза. Именно отсутствие повышенного числа клеточных элементов в ликворе традиционно считается основным показателем, обеспечивающим врачей «ценными негативными результатами». Результаты электронейромиографии с пораженных мышц позволяет выявить при СГБ денервационный тип ЭНМГ-кривой.

СГБ следует дифференцировать от следующих состояний: острый полиомиелит, острый миелит, полинейропатия при дифтерии, ботулизм, миастения, острая полинейропатия (иного происхождения) и др.

Лечение. Дети с синдромом Гийена–Барре подлежат срочной госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии. Специфического лечения заболевания не существует, но накоплен значительный опыт эффективного использования некоторых видов терапии: человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения, плазмофереза, кортикостероидов (их эффект сомнителен); других методов лечения (фильтрация ликвора, иммуносупрессанты — азатиоприн, циклофосфамид и циклоспорин, интерферон-бета, аутологичная трансплантация стволовых клеток и др.) [1, 2].

Механизм лечебного действия человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения при синдроме Гийена–Барре неизвестен. Предполагается, что при их введении происходит обеспечение антиидиотипическими антителами с селективным подавлением антимиелиновых антител. Вследствие того, что этиология заболевания пока точно неизвестна, профилактика синдрома Гийена–Барре не разработана.

Литература

  1. Sladky J. T. Guillain-Barre syndrome in children // J. Child Neurol. 2004. V. 19. P. 191–200.
  2. Legido A., Tenembaum S. N., Katsetos C. D. et al. Autoimmune and postinfectious diseases. Ch. 8. In: Child neurology (Menkes J. H., Sarnat H. B., Maria B. L. eds.). 7 th ed. Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins. 2006. P. 557–657.
  3. Schmidt B., Toyka K. V., Kiefer R. et al. Inflammatory infiltrates in sural nerve biopsies in Guillain-Barre syndrome and chronic inflammatory demyelinating neuropathy // 1996. V. 19. P. 474–487.
  4. Khalili-Shirazi A., Hughes R. A., Brostoff S. W. et al. T cell responses to myelin proteins in Guillain-Barre syndrome // J. Neurol. Sci. 1992. V. 111. P. 200–203.
  5. Van Rhijn I., Bleumink-Pluym N. M., Van Putten J. P. et al. Campylobacter DNA is present in circulating myelomonocytic cells of healthy persons and in persons with Guillain-Barre syndrome // J. Infect. Dis. 2002. V. 185. P. 262–265.
  6. Cooper J. C., Ben-Smith A., Savage C. O. et al. Unusual T cell receptor phenotype V gene usage of gamma delta T cells in a line derived from peripheral nerve of a patient with Guillain-Barre syndrome // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2000. V. 69. P. 522–524.
  7. Ilyas A. A., Chen Z. W., Cook S. D. et al. Immunoglobulin G subclass distribution of autoantibodies to gangliosides in patients with Guillain-Barre syndrome // Res. Commun. Pathol. Pharmacol. 2002. V. 109. P. 115–123.
  8. Tsang R. S., Valdivieso-Garcia A. Pathogenesis of Guillain-Barre syndrome // Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2003. V. 1. P. 597–608.
  9. Kieseier B. C., Kiefer R., Gold R. et al. Advances in underswtanding and treatment of immune-mediated disorders of the peripheral nervous system // Muscle Nerve. 2004. V. 30. P. 131–156.
  10. Adams D., Gibson J. D., Thomas P. K. et al. HLA antigens in Guillain-Barre syndrome // Lancet. 1977. № 2. P. 504–505.
  11. Koga M., Yuki N., Kashiwase K. et al. Guillain-Barre and Fisher’s syndromes subsequent to Campylobacter jejuni enteritis are associated with HLA-54 and Cwl independent of anti-ganglioside antibodies // J. Neuroimmunol. 1998. V. 88. P. 62–66.
  12. Magira E. E., Papaijakim M., Nachamkin I. et al. Differential distribution of HLA-DQ beta/DR beta epitopes in the two forms of Guillain-Barre syndrome, acute motor axonal neuropathy and acute inflammatory demyelinating polyneuropatrhy (AIDP); identification of DQ beta epitopes associated with susceptibility to and protection from AIDP // J. Immunol. 2003. V. 170. P. 3074–3080.
  13. Geleijns K., Schreuder G. M., Jacobs B. C. et al. HLA class II alleles are not a general susceptibility factor in Guillain-Barre syndrome // Neurology. 2005. V. 64. P. 44–49.
  14. Asbury A. K., Cornblath D. R. Assessment of current diagnostic criteria for Guillain-Barre syndrome // Ann. Neurol. 1990. V. 27. S. 21–24.

В. М. Студеникин, доктор медицинских наук, профессор
В. И. Шелковский, кандидат медицинских наук

НЦЗД РАМН, Москва