Лечащий Врач #6, 2009
Прокинетики: настоящее и будущее
Поиск средств, нормализующих моторно-эвакуаторную деятельность пищеварительного тракта, привлекает внимание врачей-исследователей на протяжении нескольких столетий. Вероятно, одним из первых представителей этой группы является имбирь, издревле применяемый в традиционной китайской медицине [1] как средство, устраняющее тяжесть в животе и тошноту, обладающий слабой антагонистической активностью в отношении 5-HT3-рецепторов [2]. К настоящему времени средства, воздействующие на моторную активность пищеварительного тракта и препятствующие антиперистальтическим сокращениям гладкой мускулатуры, объединены в группу прокинетиков [3].
Прежде всего, необходимо очертить круг показаний, по поводу которых получены доказательства в эффективности применения прокинетиков.
Во-первых, заболевания пищеварительного тракта, в развитии которых существенную роль играют нарушения моторной активности пищеварительного тракта (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, постпрандиальный дистресс-синдром как вариант функциональной диспепсии, язвенная болезнь с нарушением антродуоденальной координации, идиопатический гастропарез, функциональная тошнота, функциональный запор, а также синдром раздраженного кишечника — вариант с запором).
Во-вторых, применение прокинетиков в качестве противорвотных средств (например, при тошноте и рвоте, ассоциированных с приемом цитостатиков) [4].
В-третьих, диабетический гастропарез, при котором замедленное опорожнение желудка влияет на вариабельность всасывания глюкозы, что обусловливает трудности контроля гликемии и может привести к хронизации симптомов гастропареза и низкому гликемическому контролю. Сюда же следует отнести и назначение прокинетиков при гастропарезе другой этиологии [5].
Какие же препараты обладают прокинетической активностью?
Домперидон по своей химической структуре также относится к производным бензимидазола, является высокоселективным блокатором периферических допаминовых рецепторов (D) 2-го типа и в отличие от метоклопрамида лишен многих побочных эффектов ввиду отсутствия проникновения препарата через гематоэнцефалический барьер [6]. Подавляя влияние дофамина, домперидон увеличивает спонтанную активность желудка, увеличивает давление нижнего пищеводного сфинктера и активирует перистальтику пищевода и антрального отдела желудка. Препарат также усиливает частоту, амплитуду и продолжительность сокращений двенадцатиперстной кишки и уменьшает время пассажа пищевых масс по тонкой кишке.
Метоклопрамид. Метоклопрамид по своей химической структуре относится к подтипу бензамидов с несколькими прокинетическими механизмами (рис.): агонизм 5-гидрокситриптамин (НТ) 4-рецепторам, антагонизм по отношению к центральным и периферическим допамин (D) рецепторам 2-го типа, а также прямая стимуляция сокращений гладкой мускулатуры пищеварительной трубки [7].
Прокинетический эффект метоклопрамида ограничен верхними отделами пищеварительного тракта, он повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, усиливает моторику желудка и тонкой кишки, ускоряет опорожнение желудка, улучшает антродуоденальную координацию. Однако, наряду с доказанной эффективностью, назначение метоклопрамида ограничено развитием побочных эффектов [8] (около 30%), а именно экстрапирамидными расстройствами, головной болью, головокружением, сонливостью, депрессией и гормональными нарушениями: гиперпролактинемией с галактореей, гинекомастией, нарушениями менструального цикла.
Метоклопрамид и домперидон оказывают противорвотный эффект, который обусловлен подавлением активности хеморецепторных триггерных зон, расположенных на дне четвертого желудочка вне пределов гематоэнцефалического барьера. Однако способность действовать на аденогипофиз, также лишенный гематоэнцефалического барьера, способствует при длительном применении домперидона у части пациентов повышению уровня пролактина в сыворотке крови, приводящему к развитию гинекомастии, галактореи и аменореи. Следует подчеркнуть, что это нежелательное явление становится клинически значимым лишь при длительном применении препарата (например, если домперидон назначается у больных болезнью Паркинсона). Так, при применении домперидона в суточной дозе 80 мг (в течение 12 лет) частота нежелательных явлений не отличается от плацебо, при этом препарат переносится лучше, чем метоклопрамид в дозе 40 мг/сут [9]. Домперидон широко применяется в клинической практике как эффективный и безопасный прокинетик. Даже в странах с жесткими требованиями к отпуску безрецептурных средств этот препарат обычно продается без рецепта, например, в Германии он доступен при условии, что общая доза домперидона в упаковке не превышает 200 мг.
Итоприда гидрохлорид является одновременно антагонистом допаминовых рецепторов и блокатором ацетилхолинэстеразы. Препарат активирует освобождение ацетилхолина и препятствует его деградации, обладает минимальной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему, включая головной и спинной мозг. Метаболизм препарата позволяет избежать нежелательного лекарственного взаимодействия при приеме лекарственных препаратов, метаболизирующихся ферментами системы цитохрома Р450. Как показали экспериментальные и клинические исследования [10, 11], итоприда гидрохлорид усиливает пропульсивную моторику желудка и ускоряет его опорожнение. Кроме того, препарат оказывает противорвотный эффект, которой реализуется благодаря взаимодействию с D2-дофаминовыми хеморецепторами триггерной зоны.
Цизаприд — агонист 5-HT4-рецепторов с незначительной антагонистической активностью в отношении рецепторов 5-HT3, был отозван с рынка США в 2000 году в связи с многочисленными сообщениями о внезапной смерти (удлинение интервала Q-T, опасные желудочковые аритмии) [12]. В последующем были созданы препараты с аналогичным прокинетическим механизмом. Так, еще один агонист 5-HT4-рецепторов мозаприд продемонстрировал влияние на ускорение опорожнения желудка в исследованиях с участием здоровых добровольцев, а также в случаях диабетического гастропареза. В отличие от цизаприда, мозаприд оказывает незначительное влияние на активность каналов калия [13], в связи с чем имеет существенно меньший риск в отношении нарушений сердечного ритма. Прокинетическая активность другого препарата этой подгруппы — рензаприда обусловлена двумя механизмами: агонизмом с рецепторами 5-HT4 и антагонизмом по отношению к 5-HT3-рецепторам. К настоящему моменту уровень доказанности данных по эффективности и безопасности мозаприда и рензаприда не определен за недостаточностью данных. Тегасерод — агонист 5-HT4 пресинаптических рецепторов [14] с преимущественной стимуляцией перистальтической активности толстой кишки. Teгасерод улучшает консистенцию кала и способствует появлению позывов к дефекации у пациентов с хроническим запором. Однако согласно проведенным в 2007 году по инициативе FDA 29 рандомизированным, контролируемым исследованиям с коротким периодом наблюдения (1–3 месяца) тегасерод повышает риск кардиоваскулярных событий (в т. ч. стенокардии), в результате чего этот препарат был полностью изъят с американского фармацевтического рынка в апреле 2008 года. В настоящее время из препаратов этой подгруппы применяются также алосетрон и рамосетрон (антагонисты 5-HT3-рецепторов) с более хорошим профилем безопасности. Тем не менее окончательно говорить о высоком профиле безопасности средств этой подгруппы пока еще рано.
Бетанехол — агонист мускариновых рецепторов повышает давление нижнего пищеводного сфинктера, координирует сокращения дна и антрума, ускоряя опорожнение желудка [15]. Однако применение бетанехола ограничено только случаями рефрактерного к стандартной терапии гастропареза ввиду высокой частоты побочных эффектов: абдоминальная боль, бронхоспазм, дизурия, повышение артериального давления и пр.
Агонисты рецепторов мотилина. Полипептидный гормон мотилин вырабатывается в дистальном отделе желудка и двенадцатиперстной кишке, способствует повышению давления нижнего пищеводного сфинктера и повышает амплитуду перистальтических сокращений антрума, стимулируя опорожнение желудка. Антибиотик из группы макролидов эритромицин обладает прокинетической активностью как агонист рецепторов мотилина. Интересно, что эритромицин способствует опорожнению желудка и после ваготомии, а также после антрэктомии [16]. Однако в качестве прокинетика эритромицин вряд ли найдет свою терапевтическую нишу, и дело здесь не только в антибактериальном действии препарата. Эритромицин при длительном приеме (месяц и долее) в 2 раза повышает риск смертности, ассоциированной с нарушением сердечной проводимости [17]. Подобный эритромицину, хотя и менее выраженный эффект в отношении рецепторов мотилина был позднее описан и для других макролидов — азитромицина и кларитромицина. Однако, как и эритромицин, эти антибактериальные средства вряд ли когда-либо найдут применение в практике врача в качестве самостоятельных прокинетиков. Вместе с тем эти препараты дали толчок для синтеза новых молекул с агонистической активностью по отношению к рецепторам мотилина. Один из наиболее перспективных препаратов этой подгруппы — атилмотин [18] продемонстрировал влияние на ускорение опорожнения как жидкой, так и твердой пищи в исследованиях с участием здоровых добровольцев, а также у лиц с диабетическим гастропарезом. Изучение эффективности и безопасности длительного применения атилмотина, как и исследования по созданию новых средств-агонистов мотилина, продолжается. Так, в качестве одного из перспективных средств этой подгруппы прокинетиков изучаются эффекты грелина [19] — нейрогуморального нейротрансмиттера, секретируемого слизистой оболочкой желудка. Грелин относится к физиологическим стимуляторам моторики пищеварительного тракта и структурно связан с мотилином, оказывает прокинетическое действие с нормализацией эвакуации содержимого желудка у пациентов как с диабетическим, так и идиопатическим гастропарезом.
Исследователи продолжают активное изучение новых средств с направленной селективной прокинетической активностью [20], среди которых физостигмин и неостигмин — агонисты мускариновых рецепторов, стимулирующие деятельную активность кишечника и лишь незначительно улучшающие опорожнение желудка; ускоряющие желудочный транзит антагонисты рецепторов холецистокинина локсиглумид и декслоксиглумид, а также ингибитор фосфодиэстеразы-5 силденафил; альфа-2 агонист (адреномодулятор) клонидин, нормализующий эвакуацию содержимого желудка при функциональной диспепсии (постпрандиальный дистресс-синдром), замедляющий кишечный транзит со снижением висцеральной гиперчувствительности толстой кишки.
Широкий спектр показаний, при которых эффективно назначение прокинеков, а также особенности каждой из подгрупп прокинетиков (различные механизмы прокинетического влияния, профиль безопасности, преимущественная активность в отношении верхнего или нижнего этажа пищеварительного тракта) позволяют врачу в каждом клиническом случае выбрать наиболее эффективный и безопасный прокинетик.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
М. А. Ливзан, доктор медицинских наук, профессор
ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Росздрава», Омск
Рис. Механизм действия основных прокинетиков