Лечащий Врач #07, 2009

Особенности лечения ИБС в сочетании с ХОБЛ

Полиморбидность — одна из основных особенностей современной клиники внутренних болезней. Существует ряд предположений о взаимосвязи ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), в основе которых механизмы системных провоспалительных реакций при формировании той или иной патологии. Ключевыми звеньями при этих заболеваниях являются перекисные окисления липидов (ПОЛ) и белков, активация цитокиновых механизмов (увеличение С-протеина, интерлейкинов (ИЛ 6–8), фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа)), с вовлечением в патологический процесс иммунной, эндокринной систем с выбросом в кровь гормонов и нейромедиаторов, что сопровождается повышенным расходом энергозависимых пластических биологических субстратов в слизистых бронхов и эндотелии сосудов [1, 2, 5, 6, 7].

При наличии заболеваний бронхолегочной системы, вследствие дыхательной гипоксемии, активируется ПОЛ, лежащее в основе развития атеросклероза. В легких, выполняющих множество важных метаболических функций и интенсивно участвующих в обмене белков, жиров, углеводов, на фоне воспалительного процесса еще больше активируются протеолитические ферменты и индуцируются цитокиновые реакции. Итогом этих процессов становится повышенный выброс провоспалительных цитокинов (С-протеина, ФНО-альфа, ИЛ-1, 6, 8), активация системного воспалительного ответа и дезорганизация основного вещества соединительной ткани, о чем свидетельствуют повышенные уровни гликозаминогликанов, гиалуронидазы, фукозо-содержащих ферментов [2].

На фоне окислительного стресса происходит стимуляция надпочечников с выбросом в кровь адреналина и, как следствие, вазоконстрикция, увеличение объема циркулирования крови (ОЦК), общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) и повышение АД, в результате активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), суммарно ведущих к развитию ИБС.

На фоне патологии легких в условиях системного воспаления, в тканях индуцируются процессы атеросклероза. За счет ПОЛ страдает эндотелиальная выстилка не только сосудов, но и бронхиального дерева. Показано, что клетки, непосредственно включенные в атерогенез, модифицируют липиды под влиянием липоксигеназы и миелопероксидазы. Процессы пероксидации ведут к образованию биологически активных веществ — в повышенном количестве высвобождаются гистамин, серотонин, которые индуцируют бронхоспазм, способствуют сгущению мокроты и, как следствие, — утяжелению ХОБЛ. Кроме того, процесс отложения липидов в интиме артерий непременно сопровождается параллельным проникновением лейкоцитов (моноцитов и Т-лимфоцитов) в стенку сосуда и бронхов. Окисленные липопротеиды в интиме сосуда выполняют роль хемоаттрактантов, в направлении которых и осуществляется хемотаксис лейкоцитов. При этом моноциты сами начинают продуцировать в большом количестве ИЛ-1, 6, ФНО-альфа, и после захвата окисленных липидов нейтрофилы превращаются в макрофаги. В свою очередь, переполненные модифицированными липопротеинами макрофаги превращаются в пенистые клетки, являющиеся основой липидного ядра атероматозной бляшки [5, 6].

При развитии эндотелиальной дисфункции на фоне повышенного атерогенеза, вызванного провоспалительными реакциями, имеют место спазмирование не только периферических и коронарных сосудов (ИБС), но и сосудов легких, бронхов, органов брюшной полости. При локальном повреждении интимы сосудов нарушается ламинарный ток крови, формируется турбулентный поток крови с активацией тромбоцитов, с оседанием тромбоцитов и лейкоцитов в зоне поражения эндотелия. На фоне дыхательной гипоксемии, окислительного стресса, измененного коагуляционного потенциала крови в сторону гиперкоагуляции, пролиферируют гладкомышечные клетки, разрастается соединительная ткань — формируется фиброзная капсула, что и завершает развитие атеросклеротической бляшки. Поскольку данные изменения протекают в рамках системного воспаления с вовлечением всех органов и систем, значительно возрастает риск развития ИБС, сердечно-сосудистых катастроф (таких как инфаркт миокарда, инсульт, тромбоэмболия легочной артерии), тяжелых нарушений ритма сердечной деятельности. Наджелудочковые тахикардии регистрируются у 70% пациентов с тяжелым течением ХОБЛ, фибрилляция предсердий регистрируется у 8% пациентов с этой патологией [4].

Активация РААС сопровождается увеличением ОЦК (увеличение преднагрузки), минутного объема сердца (МОС), ОПСС (увеличение постнагрузки), которые на фоне провоспалительного состояния, вызванного дыхательной гипоксемией (ХОБЛ), способствуют развитию ИБС и ее прогрессированию. Увеличенные преднагрузка и постнагрузка неизбежно ведут к повышенной работе сердца и потреблению миокардом кислорода (ПМО2), возникновение дисбаланса между величиной коронарного кровотока и ПМО2 — основа развития ИБС. Дыхательная гипоксия сопровождается ростом артерио-венозной разницы по насыщению крови кислородом за счет компенсаторного снижения скорости периферического кровотока (увеличение времени экспозиции крови на уровне капиллярного кровотока для эффективной передачи кислорода клеткам). Суммарная гипоксемия ведет к гипоксии кардиомиоцитов, миоцитов сосудистой стенки и бронхиального дерева, что сопровождается «отставанием» процессов реваскуляризации и развитием ремоделирования (разрастание соединительной ткани). В конечном итоге развивается гипертрофия левого желудочка и дилятация камер сердца, с ретроградным вовлечением в патологический процесс левого предсердия, сосудистого русла малого круга кровообращения и паренхимы легочной ткани.

На фоне длительно текущего патологического процесса (воспаление) в легком с перестройкой бронхиального дерева по типу фиброза, склероза, развития эмфиземы постепенно формируется гипертензия малого круга кровообращения, с гипертрофией миокарда правого желудочка (легочное сердце). Дыхательная гипоксемия, увеличенные пред- и постнагрузка (основа ИБС) также способствуют гипертрофии и формированию соединительнотканного кардиосклероза левого желудочка с утяжелением течения ХОБЛ и ИБС. На фоне гипертрофии миокарда левого желудочка (артериальная гипертония (АГ), пороки сердца, гипотрофическая кардиопатия) и дыхательной гипоксемии значительно раньше развивается нарушение насосной деятельности сердца — снижение сердечного выброса. Снижение МОС — условие для тканевой гипоперфузии с гипоксией смешанного генеза (дыхательная, циркуляторная, гистотоксическая). Так замыкается порочный круг реакций, ведущих к активации провоспалительных свойств иммунной системы [1, 4, 7, 8].

Вышеизложенное явилось аргументом для проведения данного исследования с целью выявления частоты сочетаний ИБС и ХОБЛ, их взаимовлияния на тяжесть течения заболеваний и формирования стратегии лечения.

Материалы, методы обследования и лечения

В исследование было включено 70 пациентов: 30 больных с ведущим диагнозом ИБС, средний возраст которых составил 58,5 ± 4,5 года, из них — 8 женщин (26,6%) в возрасте 61,2 ± 2,1 года, 22 мужчины (73,4%) в возрасте 57,5 ± 4,5 года, курящих — 13,3% мужчин; 40 больных с доминирующим диагнозом ХОБЛ — средний возраст по группе составил 57,5 ± 3,4 года, из них было 13 женщин (32,5%) в возрасте 57,1 ± 3,5 года и 27 мужчин (67,5%) в возрасте 58,2 ± 4,5 года, курящих среди женщин — 6 пациенток (15%), мужчин — 16 человек (40%).

Для постановки диагноза, оценки тяжести основного заболевания и эффективности проводимого лечения всем больным до и после лечения проводились: оценка функции внешнего дыхания; эхокардиограмма (ЭхоКГ) с определением фракции выброса (ФВ%), ударного объема (УО) левого желудочка, регистрации конечного систолического объема (КСО), конечного диастолического объема (КДО), минутного объема кровообращения (МОК) и ОПСС; проводили тест 6-минутной ходьбой с целью оценки толерантности к физической нагрузке до и после лечения, степени функциональных классов стенокардии напряжения (СН) и хронической сердечной недостаточности (ХСН).

На автоматическом анализаторе ТЭК 6410 определяли общий анализ крови: уровень гемоглобина, количество эритроцитов, лейкоцитарную формулу, гематокрит (Ht). Биохимический анализ крови, показатели гемостаза — фибриноген, протромбиновый индекс (ПТИ) оценивали на анализаторе гемостаза АПГ2–02. Другие биохимические показатели крови: мочевина, креатенин, холестерин определяли на автоматическом биохимическом анализаторе Stat-fax 1904+ и BS-3000P.

Рентгенологические методы являются обязательным исследованием при постановке диагноза ХОБЛ. Рентгенографию грудной клетки проводили во фронтальной и боковых проекциях с целью оценки легочной ткани, бронхиального и сосудистого рисунка, размеров различных отделов сердца. Во фронтальной позиции оценивали амплитуду подвижности, уплощение, низкое расположение диафрагмы, которые являются диагностическим критерием степени гиперинфляции легочной ткани.

Всем пациентам в динамике до и после лечения с целью оценки сердечного ритма, частоты сердечных сокращений, характера изменений конечной части желудочкового комплекса регистрировали ЭКГ на многоканальном электрокардиографе Schiller cardiovit At-1.

ЭхоКГ-оценка функционального состояния насосной деятельности сердца проводилась на аппарате «Карис плюс» датчиком с частотной характеристикой 3,5 мГц и углом сканирования 45, 60 и 90 градусов в В- и М-режимах сканирования. Выполнялись количественная и качественная оценка сократительной способности миокарда и выборочных гемодинамических характеристик: УО, ФВ%, минутный объем (МО л/мин), ОПСС.

Диагностика ИБС осуществлялась неинвазивными методами путем нагрузочного тестирования ВЭМ. Электрокардиографическими критериями положительной пробы на ИБС являлась горизонтальная или косонисходящая депрессия сегмента SТ во время нагрузки на 1 мм ниже от исходного уровня и (или) во время восстановительного периода.

Для определения функционального класса стенокардии проводили тест 6-минутной ходьбой — количество метров, пройденное без патологических ощущений в области грудной клетки. Перед исследованием и по его окончании всем пациентам регистрировали частоту сердечных сокращений (ЧСС) и SрО2 (показатель оксигенации крови) с использованием пульсоксиметра. Дистанцию, пройденную в течение 6 минут (6МWD), измеряли в метрах и сравнивали с должным показателем 6МWD (i), который вычисляли по нижеприведенным формулам, учитывающим возраст в годах, массу тела в килограммах, рост в сантиметрах, индекс массы тела (ИМТ): для мужчин — 6МWD (i) = 1140 - 5,61 ´ ИМТ - 6,94 - возраст; для женщин — 6МWD (i) = 1017 - 6,24 ´ ИМТ - 5,83 ´ возраст.

Оценка функции внешнего дыхания включала определение: объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), жизненной емкости легкого (ЖЕЛ), форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), индекса Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ) с пересчетом в % к должной величине.

Для оценки степени тяжести ХОБЛ и обратимости обструкции бронхиального дерева использовали пробу с ингаляционным бронходилятатором — бета2-агонистом короткого действия (Беротек 200 мкг) с измерением ОФВ1 через 15 минут после ингалирования препарата. Увеличение ОФВ1 через 15 минут более чем на 15% от исходного уровня свидетельствовало об обратимости обструкции. Степень тяжести ХОБЛ определяли по градации, рекомендованной Европейским респираторным обществом (принятая за рабочую в России): легкая степень — ОФВ1 > 70% от должной величины, средняя — ОФВ1 50–69%, тяжелая — ОФВ1 < 50%.

В подгруппе пациентов ИБС без сопутствующей патологии ХОБЛ, с целью выявления латентной обструкции дыхательных путей, проводили однократную ингаляционную пробу с препаратом Спирива (международное непатентованное название «тиотропия бромид»). Тиотропия бромид относится к фармакотерапевтической группе М3-холиноблокаторов — пролонгированный бронходилятатор, преимущественно проксимальных отделов.

Все пациенты, вошедшие в исследование, получали стандартную терапию, рекомендованную при лечении ИБС: кардиоселективные бета1-адреноблокаторы (Бисогамма от 2,5 до 10 мг/сутки — средняя суточная доза по группе = 5,7 ± 0,45 мг/сутки), нитраты применялись в лечении у пациентов с проявлением СН III функционального класса (ФК) (Изосорбид Мононитрат в дозе 40 мг/сутки), антиагреганты: (Кардиомагнил 75 мг/сутки), ингибиторы АПФ (Лизигамма в индивидуальных дозах, зависящих от параметров артериального давления и сердечной недостаточности, — средняя суточная доза = 17,2 ± 2,1 мг/сутки).

Группа пациентов ХОБЛ получала следующую терапию: Спирива — тиотропия бромид (1 раз в день). Тиотропия бромид относится к фармакотерапевтической группе М3-холиноблокаторов. Результат ингибирования М3-рецепторов в дыхательных путях — расслабление гладкой мускулатуры бронхов. Лекарственную форму представляют капсулы с порошком для ингаляций: одна капсула препарата содержит 18 мкг тиотропия бромида. Препарат назначали в виде ингаляций одной капсулы в сутки с помощью ингалятора (Handi Haler®) в течение 10 дней.

В случаях обострения воспалительного процесса к специфическому лечению добавляли физиотерапию, антиаллергическую и антибактериальную фармакотерапию. Пациентам из подгрупп с сочетанной патологией ХОБЛ и ИБС, а также ИБС и сопутствующей ХОБЛ, кроме вышеуказанных лекарственных средств, в комплекс лечения вошли препараты магния — Магнерот 3 г/сутки в течение трех недель.

Результаты обследования и лечения

По данным анамнеза, жалоб и функционального обследования в группе ХОБЛ 19 больных — практически половина пациентов (47,5%) имели сопутствующую патологию ИБС, в группе больных ИБС в 11 случаях (36,8%) имела место ХОБЛ (табл. 1).

Как видно из табл. 1, сочетания патологий усугубляют течение основного заболевания: так, в подгруппе больных ИБС с ХОБЛ — III ФК стенокардии и средняя степень тяжести дыхательной недостаточности (ДН) регистрируются в 63,6% случаев (7 из 11 пациентов); в подгруппе больных ХОБЛ и ИБС средняя степень тяжести ДН и III ФК стенокардии регистрируются соответственно в 68,4% (13 из 19 пациентов). Указанные параметры значительно превышают аналогичные показатели в подгруппах больных с изолированной патологией и косвенно свидетельствуют о взаимовлиянии сопутствующих патологий на клиническое течение основного заболевания.

При проведении ингаляционной тест-пробы со Спирива у 19 больных ИБС II–III ФК и клиническими признаками СН I–II степени были получены данные, которые представлены в табл. 2, свидетельствующие о наличии скрытой (латентной) формы бронхообструкции, носящей обратимый характер. Как видно из таблицы, при увеличении ОФВ1 в среднем на 21,2% имело место увеличение ЖЕЛ в среднем по подгруппе на 13,2% и пробы Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ) на 32,7%, что указывает на наличие клинически не манифестируемой бронхообструкции кардиогенного генеза в результате СН и ретроградного застоя в легком.

В табл. 3 представлены результаты исследования основных показателей насосной функции сердца, внешнего дыхания, толерантности к нагрузке до и после лечения больных ХОБЛ, ИБС и их сочетаний. Результаты, представленные в табл. 3, указывают на более выраженное, статистически достоверное снижение толерантности к физической нагрузке у пациентов с сочетанной патологией — ХОБЛ+ИБС на 56,5% к должной величине и, наоборот, ИБС+ХОБЛ на 68,2%, как результат суммарных взаимовлияющих нарушений центральной гемодинамики и функции внешнего дыхания. После проведенного лечения толерантность к физической нагрузке по группам (ХОБЛ, ИБС) возросла соответственно на 32,2% и 52,2% (р < 0,01). Подобная положительная динамика со стороны толерантности к физической нагрузке явилась следствием купирования бронхообструкции и статистически достоверным улучшением бронхиальной проходимости в группе больных ХОБЛ на 10,3% (%ОФВ1) и насосной деятельности сердца — увеличение ФВ% на 10,3% (р < 0,5).

При дополнении к стандартной терапии препарата магния (Магнерот) у пациентов с сочетанной патологией отмечается более выраженная, положительная динамика со стороны насосной деятельности сердца (ФВ% по сравнению с исходной величиной увеличилась соответственно на 35,6% — ХОБЛ+ИБС, на 17,7% — ИБС+ХОБЛ) и функции внешнего дыхания.

В подгруппах больных ХОБЛ+ИБС и ИБС+ХОБЛ по данным спирометрии показатели бронхиальной проходимости (%ОФВ1, %ЖЕЛ, %ОФВ1/ФЖЕЛ к исходным величинам) соответственно возросли на 28,8% и 14%, на 38,6% и 12,1%, на 24,6% и 18,3% (р < 0,01), что указывает на устранение бронхообструктивного компонента за счет бронходилятационного действия магния. Увеличение толерантности к физической нагрузке соответственно по подгруппам (ХОБЛ+ИБС и ИБС+ХОБЛ) на 43,5% и 68,7%, в сравнении с показателями дистанции до включения в лечение препаратов магния, явилось суммарным проявлением улучшения насосной деятельности сердца и функции внешнего дыхания.

Обсуждение результатов

Анализ данных литературы и наших исследований свидетельствует о высокой частоте сочетаний ИБС и ХОБЛ: от 47,5% среди больных ХОБЛ, до 61,7% среди больных с ИБС. В руководствах о патофизиологии заболеваний дыхательных путей указывается о возрастном и количественном перераспределении бета2-адренорецепторов и М3-холиномиметиков, участвующих в регуляции тонуса мелких (дистальных) и крупных (проксимальных) бронхов, в сторону количественного преобладания последних. Подобная возрастная динамика в количественном перераспределении рецепторов бронхиального дерева, участвующих в патогенезе обструктивных заболеваний легких, указывает на дифференциальный подход при назначении бронходилятаторов с различным фармакологическим действием у больных старшей возрастной группы пациентов с ХОБЛ [3, 7, 8].

Применение пролонгированных бронходилятаторов (Спирива) через ингибирование М3-холиномиметических рецепторов способствует профилактике развития эмфиземы легочной ткани, через устранение механизмов «воздушной ловушки», обусловленной растяжением альвеол при форсированном выдохе на фоне бронхоспазма [3].

В наших исследованиях, при сочетанной патологии (ИБС+ХОБЛ) использование высококардиоселективного бета-блокатора с отсутствием внутрисимпатической активности в пределах терапевтических доз (Бисогамма 2,5–10 мг/сутки) документирован эффективный антиишемический эффект с фармакологической нейтральностью на проходимость бронхиального дерева. Включение в программу лечения больных ХОБЛ и ИБС препаратов магния (Магнерот) способствует более эффективной коррекции функции внешнего дыхания и насосной деятельности сердца, улучшению качества и прогноза жизни у данной группы пациентов.

У больных с сочетанной патологией сердечно-сосудистой системы и органов дыхания (ИБС и ХОБЛ) регистрируется высокая частота встречаемости общих факторов риска: избыточная масса тела, атерогенная дислипидемия, гипергликемия, системное воспаление, оксидативный стресс, эндотелиальная дисфункция, АГ, курение, что свидетельствует об общности патофизиологических процессов в формировании атеросклероза, коронарной патологии и нарушений функции внешнего дыхания. У пациентов с ХОБЛ риск развития коронарной болезни сердца в ближайшие 10 лет является высоким и колеблется от 20% до 40%, а у 40% больных — умеренным (10–20%), при этом основная масса этих пациентов — лица трудоспособного возраста (менее 60 лет).

Таким образом, рассмотренные патологические реакции организма при оксидативном стрессе позволяют сделать предположение об общности ключевых звеньев, характерных для воспалительных процессов, в патогенезе развития и прогрессирования атеросклероза ИБС и ХОБЛ. Декомпенсация одного из заболеваний при наличии в организме человека обоих патологических процессов, по принципу «слабого звена», ведет к усугублению и утяжелению течения другого заболевания. Как правило, на этом фоне развиваются вторичные иммунопатии с дисбалансом про- и противовоспалительных цитокинов. С учетом вышеизложенного компоненты ИБС и бронхообструктивных заболеваний необходимо рассматривать в рамках системного провоспалительного состояния с вовлечением в патологический процесс всех органов и систем организма.

Литература

1. Василькова Т., Попова Т. Медведева И. Метаболический синдром и бронхообструкция — две составляющие системного воспаления // Врач. 2008. № 8, 19–21.
2. Вахрушев Я. М., Ермаков Г. И., Шараев П. Н. Оценка метаболизма основного вещества соединительной ткани при хронической обструктивной болезни легких // Тер. архив. 2006. 78 (3), 13–16.
3. Зайко Н. Н., Быць Ю. В., Атаман А. В. Патологическая физиология. М.: МЕДпресс-информ. 2002. 453–477.
4. Миронов М. Б., Шепеленко А. Ф., Сидоров Ю. А. ХОБЛ и сочетанная кардиологическая патология // Лечащий Врач. 2006. № 8, 22–26.
5. Миронов Г. Е., Кривошапкина З. Н., Величковский Б. Т. Изменения функционального состояния печени в течение хронического обструктивного бронхита // Вестник Российской академии медицинских наук. 2004. 3, 13–16.
6. Шаймеева Л. О. Роль метаболических нарушений у больных с хронической бронхиальной обструкцией // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2002. 3, 91–93.
7. Шепеленко А. Ф., Миронов М. Б. Сидоров Ю. О. Комплексное лечение обострений хронической обструктивной болезни легких // Лечащий Врач. 2006. № 8, 14–16.
8. Шляхов У. И. Хроническая обструктивная болезнь легких // Пульмонология, избранные вопросы. 2001, № 2, 1–9.

А. М. Шилов, доктор медицинских наук, профессор
О. Ф. Тарасенко
А. О. Осия
ММА им. И. М. Сеченова, Москва