Лечащий Врач #07, 2009

Особенности клинического течения и фармакотерапии алкогольной болезни печени, сердца и головного мозга у больных с соматической патологией

Как известно, алкоголизм — это заболевание, характеризующееся совокупностью психических и соматических расстройств, возникающих в результате систематического злоупотребления этанолом в дозах, вызывающих алкогольное опьянение. Важнейшими проявлениями алкоголизма являются измененная выносливость к алкоголю, патологическое влечение к опьянению, возникновение после прекращения приема спиртных напитков абстиненции или синдрома «отмены». По данным Российской ассоциации общественного здоровья уровень потребления алкоголя в России является одним из самых высоких в мире. Соответственно, медико-социальные последствия острой и хронической алкоголизации в нашей стране выходят на одно из первых мест [1].

С демографической точки зрения проблема злоупотребления алкоголем все больше становится актуальной для молодых людей, возраст которых меньше 25 лет. Например, в США среди больных, госпитализированных с алкогольными эксцессами, превалируют холостые молодые люди негроидной расы, низкого социального статуса, курящие, часто — наркоманы, не имеющие медицинской страховки [2].

Не меньшее значение имеет и злоупотребление алкоголем пожилыми людьми, которые более тяжело переносят алкогольные эксцессы. Однако зачастую врачи вообще не уделяют алкоголизму пожилых должного внимания, а данная проблема практически не обсуждается в литературе. Между тем частота госпитализаций, обусловленных злоупотреблением спиртным, среди больных старше 60 лет составляет более 5% [3].

Неумеренное потребление алкоголя в течение короткого периода времени способно вызвать острое отравление этанолом (ООЭ), а длительное его злоупотребление, даже в субтоксических дозах, приводит к развитию хронической алкогольной интоксикации (ХАИ). С недавнего времени алкоголизм, ХАИ и алкогольные висцеропатии объединены в одну группу — «алкогольная болезнь», которая несколько предыдущих лет занимает шестое место среди причин смерти населения в Москве [4].

Важную медико-социальную проблему представляет категория больных алкоголизмом с тяжелым соматическим фоном. Прием алкоголя может спровоцировать приступ стенокардии, инфаркт миокарда, гипертонический криз, вызвать обострение панкреатита, гастрита [5].

Артериальная гипертензия — одна из наиболее распространенных патологий сердечно-сосудистой системы у больных ХАИ. Прием большого количества алкоголя или абстинентный синдром часто сопровождаются повышением артериального давления, способным привести к поражению органов-мишеней (гипертоническая энцефалопатия, острое нарушение мозгового кровообращения, острый коронарный синдром, острая сердечная недостаточность, расслаивающая аневризма аорты) [6]. Данные неотложные состояния имеют место у 70% страдающих алкоголизмом мужчин и 30% женщин, находящихся на лечении в гастроэнтерологических отделениях, а также у 15% мужчин и 5% женщин из кардиологических отделений [7].

Эти пациенты, как правило, обращаются за неотложной медицинской помощью не в специализированные наркологические учреждения, а в службу скорой медицинской помощи с последующей госпитализацией в общетерапевтические или реанимационные отделения стационаров. К сожалению, на практике теснейшая причинно-следственная связь между ХАИ и указанными неотложными состояниями часто не замечается, а официальная статистика удельного веса такой «замаскированной» алкогольной патологии не проводится.

В то же время, при обслуживании данной категории больных терапевтами, алкогольный анамнез часто не учитывается, наряду с одновременной гипердиагностикой соматических заболеваний, особенно в период наличия у больных синдрома отмены алкоголя [8]. Однако эта проблема, а также вопросы адекватной фармакотерапии состояний, ассоциированных с приемом алкоголя, тем не менее, практически не обсуждаются в отечественной и зарубежной литературе.

Злоупотребление этанолом приводит к полиорганной недостаточности или к так называемой алкогольной поливисцеропатии — комплексу соматических заболеваний, причиной которых является токсическое влияние алкоголя в условиях ХАИ. Способность алкоголя вызывать токсические изменения практически во всех органах и системах обусловлена его химическими свойствами и особенностями его биотрансформации [9].

Наиболее частой алкоголь-ассоциированной патологией внутренних органов являются заболевания печени. Ранняя профилактика заболеваний печени, адекватное и современное их лечение является инструментом, с помощью которого можно значительно улучшить прогноз для жизни этой категории пациентов [10].

Лечение алкогольной болезни печени и связанной с ней печеночной алкогольной энцефалопатии предусматривает полный отказ от алкоголя, полноценную диету с достаточным содержанием белка и повышенным содержанием ненасыщенных жирных кислот и микроэлементов. Соблюдение всех этих условий в сочетании с терапией «эссенциальными» фосфолипидами может привести к практически полному обратному развитию патологических изменений в печени [11].

На протяжении нескольких последних десятилетий «эссенциальные» фосфолипиды являются ведущими препаратами в лечении алкогольной болезни печени и широко применяются в России. Препараты этой группы известны врачам и пациентам и вошли во все отечественные руководства по клинической фармакологии [12].

Основная роль фосфолипидов сводится к восстановлению структуры и функций поврежденных клеточных мембран. Предотвращая потерю клетками ферментов и других биологически активных веществ, фосфотидилхолин, составляющий основу в структуре фосфолипида, нормализует белковый и жировой обмены, восстанавливает детоксицирующую функцию печени, ингибирует процессы формирования соединительной ткани, тем самым снижая интенсивность развития фиброза и цирроза печени. Кроме того, доказано, что алкоголизм служит благоприятным условием для широкого распространения вирусных гепатитов, которые на его фоне имеют более тяжелое течение и неблагоприятные исходы [13].

Авторами было выявлено, что терапия Фосфогливом пациентов с «акогольной болезнью» сокращает сроки пребывания в реанимационном отделении стационара на 16%, а следовательно, уменьшает и затраты на лечение данной категории больных (рис. 1).

Также было доказано, что в результате курса лечения Фосфогливом уменьшилось среднее время продолжительности острого алкогольного психоза, по сравнению с длительностью психоза у пациентов контрольной группы, не получавших данный препарат (рис. 2).

Было выявлено, что смертность от нарастания отека головного мозга во время алкогольного делирия в группе пациентов, принимавших Фосфоглив, составила 16,7%, в то время как в контрольной группе данный показатель составил 20%.

За время лечения также была отмечена положительная динамика ряда лабораторных показателей, отражающих состояние структуры и функции печени и поджелудочной железы (общий билирубин, аланиновая трансаминаза (АЛТ), аспарагиновая трансаминаза (АСТ), щелочная фосфатаза, лактатдегидрогеназа, альфа-амилаза крови) (Верткин А. Л., Тихоновская Е. Ю., 2008).

В то же время на основании данных Мосгорстата структура смертности населения от причин, связанных с употреблением алкоголя, представлена далеко не одним лишь поражением печени (рис. 3).

Однако длительное употребление алкоголя в больших количествах может вызвать также и поражение других органов. Основным вариантом алкогольного поражения сердечно-сосудистой системы является алкогольная кардиомиопатия [14]. В целом кардиомиопатия — это поражение миокарда некоронарогенной и невоспалительной природы. Кардиомиопатии подразделяются на первичные (идиопатические) без установленной причины и вторичные с известной этиологией.

К первичным кардиомиопатиям относятся дилятационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия (субаортальный стеноз), рестриктивная кардиомиопатия (эндомиокардиальный фиброз), аритмогенная дисплазия правого желудочка (болезнь Фонтана). Среди вторичных кардиомиопатий наиболее распространены алкогольная кардиомиопатия, тиреотоксическая кардиомиопатия и диабетическая кардиомиопатия. Актуальность этой проблемы подчеркивается высокой распространенностью алкогольной кардиомиопатии, которая по данным разных авторов выявляется от 2 до 36% случаев [15].

По данным патолого-анатомической службы одной из крупных многопрофильных клиник Москвы, за последние 5 лет среди больных, умерших в стационаре, алкогольная кардиомиопатия (АКМП) была посмертно диагностирована у 2,8% пациентов (рис. 4).

При этом диагностика данной патологии сердца при жизни была выполнена в единичных случаях (Верткин А. Л., Скотников А. С., 2008).

В западных странах АКМП — самая частая из вторичных дилятационных кардиомиопатий. Отказ от алкоголя до появления тяжелой сердечной недостаточности может приостановить прогрессирование АКМП или даже вызвать обратное ее развитие, в то время как для идиопатической формы дилятационной кардиомиопатии характерно неуклонно прогрессирующее течение. Если же сердечная недостаточность уже есть и особенно если больной продолжает употреблять алкоголь, прогноз неблагоприятный: 75% больных умирают в течение 3 лет [16].

Патогенез АКМП связан в первую очередь с биологическими свойствами этанола — его прямым токсическим действием на кардиомиоциты, а также влиянием его метаболита — ацетальдегида. Безусловно также значение сосудистых нарушений и связанных с ними гипоксии, повреждающего действия на миокард катехоламинов. Однако этанол обычно оказывает токсическое действие не только на миокард, но и на скелетные мышцы, приводя к миопатии. Поэтому имеются и другие клинические варианты поражения сердца при алкоголизме — это предсердные и желудочковые аритмии. Они обычно возникают после более или менее продолжительного запоя. На первом месте по распространенности при алкоголизме стоит мерцательная аритмия, затем — трепетание предсердий и желудочковая экстрасистолия.

Значение АКМП как самостоятельного заболевания, известного более 150 лет, длительное время неоправданно затушевывалось гипотезами о роли авитаминоза В1 и высоком содержании в алкоголе мышьяка и кобальта.

Несмотря на то, что алкогольное поражение сердца четко описано и с 1996 года рассматривается ВОЗ в рамках вторичной токсической дилятационной кардиомиопатии, которая в МКБ-10 выделена в отдельную нозологическую форму (I 42.6), существуют определенные трудности в практической постановке данного диагноза.

Более того, в последние годы по данным морфологических исследований участились случаи сочетания АКМП с ишемической болезнью сердца (ИБС) и сосудистой энцефалопатией [17], а также число больных, употребляющих суррогаты этанола. Так, проанализировав 5404 протокола патолого-анатомических вскрытий с 2003 по 2008 год, мы выявили, что ИБС привела к смерти 1132 человек. При этом у 62 (5,5%) из них имелась АКМП (рис. 5), утяжеляющая течение основной кардиоваскулярной патологии (Верткин А. Л., Скворцова А. А., 2008).

Диагностика АКМП сложна и должна включать в себя:

• расспрос (выявление кардиалгии, нарушений ритма, инспираторной одышки);
• сбор алкогольного анамнеза (более 10 лет употребления около 100 мл алкоголя ежедневно в пересчете на этанол);
• объективный осмотр (клинические маркеры избыточного потребления алкоголя, признаки сердечной недостаточности), лабораторные тесты (АСТ и АЛТ), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ), IgA) и инструментальные методы (ЭКГ и ЭХО КГ) исследования;
• в спорных случаях для дифференциальной диагностики алкогольной дилятационной кардиомиопатии возможно проведение биопсии миокарда с определением содержания ацетальдегида (более 5 мг/кг) в субэндокардиальной жировой ткани [18].

Терапия АКМП включает три наиболее важных направления:

• прекращение приема алкоголя;
• профилактику и лечение сердечной недостаточности;
• коррекцию метаболических нарушений [19].

Первое направление в силу очевидности не вызывает дискуссий, второе — преимущественно осуществляется по правилам ведения больных с миокардиальной слабостью в результате ИБС, третье — представляет тему постоянного обсуждения.

Стандартное лечение сердечной недостаточности при АКМП мало отличается от лечения недостаточности кровообращения другой этиологии. Коррекция метаболических нарушений является патогенетически обоснованным методом лечения АКМП как заболевания, развившегося именно вследствие патологических процессов в структуре кардиомиоцитов. Попытки коррекции этих нарушений ранее предпринимались неоднократно (витаминотерапия, преимущественно витамины группы В; Рибоксин; АТФ), но достоверных данных, подтверждающих эффективность данной терапии, не получено [20].

Однако следует знать, что существует две принципиально различные формы данной коррекции, а именно:

• метаболическая терапия (лечение метаболитами);
• коррекция метаболизма (лечение ингибиторами или активаторами ферментов).

Хорошо известно, что ишемия миокарда приводит к активизации перекисного окисления липидов с образованием свободных радикалов, которые, в свою очередь, оказывают повреждающее действие на кардиомиоцит [21].

Лечение сердечно-сосудистых заболеваний зачастую основывается на «трех китах» — нейрогуморальной блокаде, гемодинамической поддержке и коррекции метаболизма, которая относится к вспомогательной терапии. Именно в качестве вспомогательной (адъювантной) терапии при кардиомиопатиях наиболее часто используются Рибоксин, Кокарбоксилаза, АТФ, Панангин, Триметазидин и Милдронат.

Два последних препарата относятся к современной группе лекарственных средств, блокирующих парциальное окисление свободных жирных кислот (СЖК) — p-FOX-ингибиторы (partial fatty and oxidation inhibitors).

Эффективность применения Триметазидина и Милдроната в отношении перекисного окисления липидов, липидного состава крови, маркеров воспаления миокарда в настоящее время достаточно широко подтверждена рядом клинических исследований. Полученные исследователями данные говорят о том, что как Милдронат, так и Триметазидин достоверно снижают в крови продукты перекисного окисления липидов за счет активации защитных антиоксидантных ферментов [22]. Однако в чем же различия этих лекарственных средств? Дело в том, что все парциальные ингибиторы окисления жирных кислот ограничивают скорость окисления жирных кислот, но делают это по-разному.

p-FOX-ингибиторы 1 поколения, к которым относятся Карнитин, Ранолазин и Триметазидин, тормозят скорость окисления жирных кислот внутри митохондрий, а p-FOX-ингибиторы 2 поколения (Милдронат, Этомоксир) действуют более радикально, ограничивая транспорт жирных кислот через мембраны. Но, как и всему на свете, каждому из препаратов обоих поколений свойственны свои достоинства и недостатки.

Рассмотрим их на примере Триметазидина и Милдроната (табл.).

Теоретические предположения о действии Милдроната, экспериментальные данные о вазодилятаторных свойствах Милдроната и результаты немногих клинических исследований позволяют предполагать, что Милдронат может воздействовать на тонус периферических сосудов, в частности в рамках комплексной терапии ХСН [23]. У пациентов в комплексной терапии основной кардиоваскулярной патологии, принимающих Милдронат, по сравнению с пациентами, принимающими тот или иной метаболический препарат сравнения, отмечается более выраженный противовоспалительный эффект в сердечной мышце, а также положительная динамика показателей липидограммы (рис. 6).

Таким образом, полученные в проведенных клинических исследованиях результаты позволяют широко использовать препараты Фосфоглив и Милдронат в составе комбинированной терапии неотложных состояний, обусловленных приемом этанола, с целью лечения алкогольных поражений печени, сердца и головного мозга у больных с соматической патологией.

Литература

1. Кошкина Е. С., Киржанова В. В. Основные показатели, характеризующие состояние наркологической службы // Наркология, 2007,№ 9.
2. Smothers B. A., Yahr H. T., Sinclair M. D. Prevalence of current DSM-IV alcohol use disorders in short-stay, general hospital admissions, United States, 1994//Arch Intern Med., 2003, Mar 24; 163 (6): 713–719.
3. Knauer C. Geriatric alcohol abuse: a national epidemic // Geriatr Nurs. 2003, May-Jun; 24 (3): 152–154.
4. Зайратьянц О. В., Ковальский Г. Б., Рыбакова М. Г. Медико-демографические показатели: XX и начало XXI века, 2007.
5. Портнов А. А. Общая психопатология. Изд. Медицина, 2004.
6. Москвичев В. Г., Цыганков Б. Д., Верткин А. Л. Гендерспецифические аспекты алкоголь-обусловленных соматических заболеваний // Трудный пациент, 2006, № 9.
7. Энтин Г. М. Алкогольная и наркотическая зависимость. Изд. Медпрактика, 2002.
8. Вовк Е. И., Верткин А. Л., Зайратьянц О. В. Особенности диагностики и лечения желудочно-кишечного кровотечения у больных с алкогольным циррозом печени // Терапевт, 2007, № 1, с. 33–36.
9. Ашмарин И. П. Нейрохимия. М., 1996, с. 415–423.
10. Верткин А. Л., Москвичев В. Г. Алкоголь-ассоциированные заболевания печени: клиника, лечение и прогноз для жизни // Доктор.Ру, 2005, № 5.
11. Подымова С. Д. Патогенетическая роль эссенциальных фосфолипидов в терапии алкогольной болезни печени // Consilium medicum, Экстравыпуск, 2001, с. 3–5.
12. Сергеева С. А., Озерова И. Н. Сравнительный анализ фосфолипидного состава гепатопротекторов // Фармация, 2001, № 3,с. 32–33.
13. Покровский В. И., Непомнящих Г. И., Толоконская Н. П. Хронический гепатит С: Современные представления о пато- и морфогенезе // Бюл. экспер. биол., 2003, № 4,с. 364–276.
14. Моисеев С. В. Поражения внутренних органов при алкогольной болезни // Врач, 2004, № 9, с. 15–18.
15. Первова Ю. В. О механизмах действия алкоголя на организм человека // Вопросы питания, 2004, № 3, с. 43–46.
16. Men T. Russian mortality trends for 1991–2001: analysis by cause and region // BMJ, 2003, 327: 964.
17. Верткин А. Л.. Зайратьянц О. В., Вовк Е. И. Окончательный диагноз. Изд. ГЭОТАР, 2008.
18. Драпкина О. М., Ашихмин Я..И., Ивашкин В. Т. Роль шаперонов в патогенезе сердечнососудистых заболеваний и кардиопротекции // Российские медицинские вести, 2008, том 13, № 1.
19. Zipes D., Braunwald E. et al. Braunwald’s Heart Disease, 7 e, 2005.
20. Ivashkin V. T. Specific Characteristics of the Clinical Course of Alcoholic Cardiomyopathy Differentiated from Idiopathic Dilated Cardiomyopathy // Russian American Medical association Journal, 2005.
21. Ланкин В. З., Тихадзе А. К., Беленков Ю. Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология, 2000, том 40, № 7, с. 48–61.
22. Гордеев И. Г., Бекчиу Е. А., Люсов В. А. Оценка влияния миокардиальных цитопротекторов на процессы перекисного окисления липидов у больных со стабильной стенокардией до и после хирургической реваскуляризации миокарда // Российский кардиологический журнал, 2005, № 3.
23. Карпов Р. С., Кошельская О. А., Врублевский А. В. Клиническая эффективность и безопасность милдроната при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология, № 6, 2000, с. 69–74.
24. Дзерве В. Влияние милдроната на сократимость миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью // Украинский кардиологический журнал, 2005, № 6.

А. Л. Верткин, доктор медицинских наук, профессор
Е. Ю. Тихоновская
А. А. Скворцова
А. С. Скотников МГМСУ, Москва