Лечащий Врач #08, 2009

Место азитромицина в педиатрической практике

Болезни органов дыхания до настоящего времени занимают одно из первых мест в структуре детской заболеваемости и летальности.

Совершенствование терапевтической тактики при острых и хронических бронхолегочных заболеваниях является одной из главных и далеко не решенных проблем. Антибиотикотерапия — один из важнейших компонентов комплексного лечения заболеваний органов дыхания у детей. Выбор антибактериального препарата и пути его введения до сих пор представляют сложную задачу для врача. В настоящее время фармацевтическая промышленность располагает огромным арсеналом антибактериальных пероральных средств, которые находят широкое применение в детской практике в связи с наличием детских лекарственных форм в виде суспензий, сиропов, таблеток с соответствующей дозировкой. Оценивая парентеральный и пероральный пути введения антибиотиков, в ряде случаев у детей следует отдать предпочтение последнему, как наиболее щадящему, исключающему психотравмирующий эффект.

Трудно переоценить значение создания новых пролонгированных форм антибиотиков, способствующих сокращению кратности их введения, которые обладают не только широким спектром действия, но и низкой токсичностью, что особенно важно для детей. Особого внимания также заслуживает внедрение в детскую практику «ступенчатого» метода лечения, сокращающего сроки парентерального введения антибиотиков до 1–3 дней. Он заключается в переходе на прием адекватного антибиотика внутрь перорально при наметившемся положительном клиническом эффекте.

Использование антибиотиков внутрь, особенно пролонгированных форм, значительно уменьшает риск распространения инфекционных заболеваний, снижает нагрузку на медицинский персонал, сокращает число использованных шприцев и позволяет шире применять препараты не только в стационаре, но и в поликлинических условиях.

Однако следует подчеркнуть, что оральная антибактериальная терапия, как стартовое лечение, наиболее показана при легких и среднетяжелых формах заболевания, в том числе при неосложненных острых пневмониях и обострениях хронических воспалительных бронхолегочных заболеваний.

Этиологическая структура заболеваний органов дыхания у детей имеет свои особенности в зависимости от формы, тяжести заболевания и возраста ребенка, что необходимо учитывать при решении вопроса о назначении антибиотиков.

Наиболее частыми возбудителями внебольничной пневмонии, особенно осложненных ее форм, в первые месяцы жизни ребенка являются Staphylococсus aureus (58%). Значительно реже выделяются St. pneumoniae и Haemophilus influenzae (10–15%). В более старшем возрасте увеличивается роль Streptococcus pneumoniae (35–60% и более) [1].

Многолетний клинико-бактериологический мониторинг, проведенный в НИИ педиатрии НЦЗД РАМН, позволил установить, что микробный спектр при хронических бронхолегочных заболеваниях у детей в периоде обострения представлен в основном двумя пневмотропными микроорганизмами. При этом H. influenzae является доминирующим причинным фактором инфекционного процесса, составляя 61–70%, из которых в 27% случаев она находится в ассоциации с пневмококком [4]. Пневмококк выделяется у 36% больных. Значительно реже определяется участие в этиологии хронического воспаления Moraxella catarrhalis (4–10%), Proteus mirabilis (2,2%), Klebsiella pneumoniae (1,1%), Streptococcus pyogenes (1,1%), S. aureus (0,1%) [2].

В последние годы отмечается рост распространенности атипичных внутриклеточных микроорганизмов при заболеваниях органов дыхания у детей и взрослых: Chlamydia trachomatis, Ch. pneumoniae, Myсoplasma pneumoniae, Legionella pneumoniae. Атипические возбудители пневмонии у детей в возрасте 1–6 месяцев выявляются более чем у 10–20%, чаще это Ch. trachomatis, реже Mycoplasma hominis [1, 2, 3]. M. pneumoniae определяется у 10–15% больных в возрасте от 1 года до 6 лет. В школьном возрасте (7–15 лет) увеличивается частота атипичных пневмоний, особенно вызванных M. pneumoniae (20–40%) и Ch. pneumoniae (7–24%).

Атипичные бактерии определяются также при рецидивирующем бронхите (15–20%) и при обострении хронических бронхолегочных заболеваний (хламидийная инфекция — 30–40%) у детей [1, 3, 4]. Частота участия атипичных микробов при внебольничной пневмонии у взрослых составляет 8–30%. При этом почти у каждого второго больного отмечается ассоциация пневмококковой и хламидийной или микоплазменной инфекции [5].

Данные, накопленные специалистами разных стран, свидетельствуют о распространении и возрастающей роли устойчивых штаммов микроорганизмов (St. pneumoniae, H. influenza, Branchamella catarrhalis) при различных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей. Однако при выборе адекватной антибиотикотерапии следует ориентироваться на региональные данные о резистентности пневмотропных микроорганизмов, полученные в России. Проведенное в 1999–2005 гг. многоцентровое исследование антибиотикорезистентности (ПеГАС I и ПеГАС II) указывает на сохранение высокой чувствительности основных пневмотропных бактерий к аминопенициллинам и макролидам, при высокой их резистентности к ко-тримоксазолу (40,8%) и тетрациклину (29%) [6].

Клинико-бактериологический мониторинг определения чувствительности основных пневмотропных бактерий, проведенный в НИИ педиатрии НЦЗД РАМН, позволил выявить, что при заболеваниях органов дыхания у детей

St. pneumoniae сохраняет высокую чувствительность к препаратам аминопенициллинового ряда и макролидам. Отмечалась также его высокая чувствительность к цефалоспоринам при их природной резистентности к аминогликозидам, что соответствует результатам многоцентрового исследования антибиотикорезистентности, выполненного в России.

H. influenzae также сохраняет высокую чувствительность к азитромицину, амоксициллину, амоксициллину — клавуланату, хлорамфениколу (Левомицетину), аминогликозидам и цефалоспоринам II–III поколений. Почти все штаммы H. influenzae обладают резистентностью к таким антибиотикам, как оксациллин (84%), олеандомицин (97%), линкомицин (100%), что подтверждает нецелесообразность их применения в этих случаях. Низкой и средней активностью обладают другие макролиды и цефалоспорины I поколения при сохранении высокой чувствительности к азитромицину и препаратам цефалоспоринового ряда II–III поколений. Штаммы Br. catarrhalis обладают резистентностью к пенициллину (70–80%), но сохраняют высокую чувствительность к амоксициллину — клавуланату, макролидам, азитромицину, цефалоспоринам II и III поколений [2].

Приведенные выше данные по этиологии и чувствительности основных пневмотропных бактерий и распространенности атипичных внутриклеточных возбудителей инфекций при острых и хронических болезнях органов дыхания у детей обосновывают применение новых макролидов, одним из которых является азитромицин (Сумамед).

По происхождению макролиды подразделяются на природные и полусинтетические. По химической структуре выделяют 14-,15-.и 16-членные макролиды в зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце. В детской практике более широкое применение нашли такие препараты, как азитромицин (Сумамед), мидекамицин (Макропен), джозамицин (Вильпрафен).

Внедрение в лечебную практику новых макролидов позволило расширить возможности применения пероральных антибактериальных препаратов, что способствует снижению необходимости парентеральных методов введения антибиотиков. Кроме того, макролиды считаются одной из самых безопасных групп антибиотиков. Новые макролиды по сравнению с эритромицином обладают лучшими органолептическими и фармакокинетическими свойствами, большей биодоступностью, более длительным периодом полувыведения при лучшей переносимости, что позволяет сократить число приемов препарата в сутки: мидекамицин и джозамицин до двух-трех раз, азитромицин до одного раза, и повысить терапевтическую эффективность.

Макролидные антибиотики являются препаратами выбора при атипичных пневмониях, вызванных внутриклеточными возбудителями (микоплазменной, хламидийной инфекциями), а также при внебольничной пневмонии, вызванной St. pneumoniae и B. catarrhalis, особенно у детей с аллергическими проявлениями и повышенной чувствительностью к пенициллиновым препаратам [3, 7, 8].

Азитромицин (Сумамед) является полусинтетическим антибиотиком широкого спектра действия, отличающимся от других макролидов по своей структуре, фармакологическим свойствам и длительности периода полувыведения от других макролидов. Это позволило, в связи с уникальными свойствами, выделить его в новую группу антибиотиков, названную «азалидами».

Стабильность в кислой среде, абсолютная биодоступность, целенаправленный транспорт в очаг инфекции, длительный период полувыведения обеспечивают его высокую эффективность при коротком курсе применения (3–5 дней) с кратностью введения один раз в сутки. Спектр действия этого пролонгированного антибиотика значительно шире других макролидов.

Азитромицин выпускается в виде:

• суспензии 100 мг/5 мл со шприцом-дозатором — детям до трех лет;
• суспензии форте 200 мг/5 мл — детям от 3 до 14 лет;
• таблетки 125 мг — детям от 14 до 16 лет;
• таблетки 250 мг — взрослым.

При пятидневном курсе лечения препарат дается в первый день 10 мг/кг массы в сутки, затем в следующие 4 дня по 5 мг/кг в сутки. При трехдневном курсе лечения — ежедневно по 10 мг/кг в сутки. При пульстерапии однократный прием 30 мг/кг в сутки.

Преимуществом азитромицина являются:

• удобные формы дозирования для раннего и старшего возраста детей;
• прием препарата один раз в сутки;
• удобные короткие курсы: три дня, пять дней, пульстерапия;
• возможность использования препарата при ступенчатой терапии.

Важным свойством является способность азитромицина максимально проникать и накапливаться в бронхиальном секрете и легочной ткани, что способствует оптимизации антибактериальной терапии при заболеваниях органов дыхания [9, 10, 11].

Азитромицин, как и другие макролиды, обладает бактериологической активностью в отношении St. pneumoniae, St. pyogenes, метициллинчувствительных штаммов S. aureus. К азитромицину также чувствительны грамотрицательные бактерии M. catarrhalis, Neisseria gonorrhea, а также Bordatella pertussis, Campylobacter spp. и другие.

Азитромицин в отличие от других макролидов, применяемых в детской практике, является единственным препаратом, обладающим бактериологической активностью в отношении H. influenzae, включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы.

Важной особенностью азитромицина является высокая бактерицидная активность в отношении атипичных внутриклеточных возбудителей [11].

Механизм антибактериального действия азитромицина основан на подавлении синтеза белка в микробной клетке за счет связывания с 5OS субъединицей рибосомы. Биодоступность препарата составляет около 40%. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 2,5–3 часа. Большое значение имеет быстрое проникновение азитромицина в очаг воспаления с созданием высоких концентраций в тканях при внутриклеточной локализации. Благодаря этому уровень антибиотика в миндалинах, аденоидах, слизистой оболочке бронхов, альвеолярной жидкости значительно превышает его содержание в плазме крови, что способствует оптимизации антибактериальной терапии при заболеваниях органов дыхания [9, 10, 11].

Особенностью азитромицина, в отличие от других макролидов, является длительный период полувыведения. У детей он достигает 32–55 часов, с медленным высвобождением из тканей и медленным его выведением, что позволяет применять антибиотик один раз в сутки [11, 12].

Достоинством азитромицина является отсутствие взаимодействия с теофиллином и антигистаминными препаратами, что обосновывает его применение у детей с аллергическими болезнями, в том числе при бронхиальной астме в случае необходимости назначения антибиотиков.

Макролиды наряду с бактериологическим действием обладают неантибактериальными свойствами, оказывая противовоспалительное, иммуномодулирующее, мукорегулирующее действие, и способны уменьшать гиперреактивность бронхов.

Азитромицин:

• оказывает модулирующее влияние на фагоцитоз, хемотаксис и апоптоз нейтрофилов;
• подавляет окислительный «взрыв», в результате чего уменьшается образование высокоактивных соединений кислорода, способных повреждать клетки и ткани;
• ингибирует синтез и секрецию провоспалительных цитокинов — интерлейкинов, фактора некроза опухоли альфа;
• усиливает секрецию противовоспалительных цитокинов — интерлейкинов;
• уменьшает гиперреактивность бронхов, снижает бронхоконстрикцию, обусловленную угнетением выработки ацетилхолина.

Азитромицин на раннем этапе подавляет продукцию интерлейкина-8, имеет высокую степень проникновения в полиморфноядерные лейкоциты и задерживаются в них, что повышает способность к фагоцитозу и антиинфекционной защите [13, 14, 15].

Все это способствует более быстрому разрешению воспаления, уменьшению симптомов заболевания, в том числе при рецидивирующих и хронических бронхолегочных заболеваниях.

В последние годы при изучении влияния азитромицина на белки, образующие межклеточные соединения в респираторном эпителии, были получены новые данные о неантибактериальных свойствах азитромицина, которые носят обратимый и дозозависимый характер [16]. Установлено, что азитромицин увеличивает электрическое сопротивление респираторного эпителия за счет влияния на регуляцию транспорта ионов и растворов через межклеточное пространство и регулирует локализацию белков межклеточных контактов эпителия (клаудин-1, клаудин-4, адгезивная молекула — А), которые обеспечивают целостность эпителиальной ткани и являются ключевым компонентом структурной и функциональной защиты эпителия дыхательных путей. Этими свойствами не обладают другие антибиотики. Важным является отсутствие отрицательного влияния азитромицина на жизнеспособность респираторного эпителия [16, 17].

Новые данные о неантибактериальных свойствах азитромицина могут иметь определенное значение для показаний его применения при таких заболеваниях, как диффузный панбронхиолит, внебольничные пневмонии и муковисцидоз [18, 19, 20]. Это позволяет расширить границы использования азитромицина как вспомогательного средства, обеспечивающего повышение неспецифической резистентности к инфекциям при лечении широкого спектра заболеваний.

Многочисленные клинические исследования эффективности азитромицина в детской практике, проведенные в России, при лечении детей с заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей, включая острую внебольничную пневмонию, показали достаточно высокую эффективность антибиотика (91–88%), в том числе при эмпирическом применении препарата. При этом отмечена хорошая переносимость препарата [2, 3, 4, 9, 21].

В рандомизированных многоцентровых исследованиях была доказана высокая эффективность азитромицина (91–98%), превышающая в ряде случаев эффективность бета-лактамов (87%), при лечении внутрибольничных пневмоний у детей.

Проведенное нами в НИИ педиатрии НЦЗД РАМН изучение эффективности применения азитромицина у детей с острой пневмонией и при обострении хронических воспалительных бронхолегочных заболеваний (хронической пневмонии, хронического бронхита) позволило подтвердить высокую эффективность этого препарата. При острой пневмонии выздоровление отмечено у 94% больных, стихание или ликвидация обострения при обострении хронической патологии отмечено у 92% больных. Только у четырех больных (2,9%) наблюдались легкие нежелательные побочные реакции: диспептические явления у трех детей, аллергическая сыпь у одного ребенка, не требующие отмены препарата.

Основными показаниями для назначения азитромицина при заболеваниях органов дыхания у детей являются:

• атипичные воспалительные заболевания органов дыхания (бронхиты, пневмонии) хламидийной и микоплазменной этиологии;
• внебольничные неосложненные пневмонии легкого или среднетяжелого течения при установленной или вероятной этиологии (с учетом чувствительности);
• обострения рецидивирующих бронхитов и хронических воспалительных бронхолегочных заболеваний (легкое или среднетяжелое течение);
• неэффективность бета-лактамных антибиотиков;
• непереносимость препаратов пенициллинового ряда;
• наличие общего аллергологического анамнеза или аллергических заболеваний у ребенка;
• необходимость проведения антибактериальной терапии больным бронхиальной астмой.

Анализ литературы и собственных наблюдений позволяет прийти к заключению, что азитромицин (Сумамед) является эффективным антибактериальным препаратом при лечении внебольничных неосложненных пневмоний и препаратом выбора при лечении атипичных микоплазменных и хламидийных пневмоний, а также при обострении хронических бронхолегочных заболеваний (легкое и среднетяжелое течение) у детей. Высокая чувствительность к азитромицину основных пневмотропных и атипичных возбудителей, удобство в применении, наличие детских лекарственных форм, сокращение кратности приема до одного раза в сутки при коротких курсах, высокая эффективность и отсутствие выраженных нежелательных явлений позволяют рекомендовать этот антибиотик для широкого применения в детской практике при легких и средней тяжести заболеваниях органов дыхания, как в стационарах, так и в поликлинических условиях, у детей раннего и старшего возраста.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Е. В. Середа, доктор медицинских наук, профессор
Л. К. Катосова, доктор биологических наук, профессор
НЦЗД РАМН, Москва