Комбинированная терапия сахарного диабета 2 типа. Роль и место таблетированных препаратов
Назначение метформина в качестве препарата первой линии в лечении СД 2 типа имеет определенные преимущества. Так, принципиально лишь улучшая действие эндогенного инсулина, при терапии данным препаратом невозможно развитие гипогликемических состояний. При асимптоматическом течении СД 2 типа (без проявлений гипергликемии) также не требуется частого проведения самоконтроля глюкозы крови.
2. Спустя 3–4 мес с начала терапии метформином эффективность компенсации углеводного обмена целесообразно оценивать по уровню гликированного гемоглобина. В случаях его повышения более 7% (что соответствует риску прогрессирования макрососудистых осложнений заболевания и может повлиять на развитие микроангиопатии) целесообразно интенсифицировать лечение.
Вторая ступень (дополнительная терапия): при неэффективности терапии метформином к лечению целесообразно добавить «базальный» инсулин — он недорог, улучшает параметры липидного спектра, но требует самоконтроля и вызывает гипогликемию, производные сульфанилмочевины (ПСМ) — они дешевы, но способствуют прибавке веса и вызывают гипогликемию или глитазоны — они дороги, но не провоцируют риск гипогликемии. При недостижении целевых параметров гликемии целесообразно усиление фармакотерапии (рис. 1) для поддержания нормальных параметров углеводного обмена.
До 2007 г. одним из следующих шагов могло бы быть назначение препаратов из группы тиазолидиндионов. Однако полученные к этому времени данные об эффективности и безопасности этого класса препаратов (особенно его представителя — росиглитазона) заставляют многих врачей отказываться от использования глитазонов при СД 2 типа. На сегодняшний день полученные данные свидетельствуют о повышении риска сердечно-сосудистых осложнений (в частности острого инфаркта миокарда (ОИМ) или хронической сердечной недостаточности (ХСН)) при лечении СД 2 типа. Поскольку, как уже отмечалось выше, большинство больных СД 2 типа умирают от сердечно-сосудистых осложнений, использование данного класса становится все более проблематичным при СД 2 типа.
Соответственно, следующим этапом терапии может быть назначение либо производных сульфанилмочевины, либо экзогенного инсулина.
Производные сульфанилмочевины — класс пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП), оказывающих прямое стимулирующее действие на β-клетки ПЖ. Повышение концентрации инсулина, уменьшение глюкозотоксичности приводит к усилению утилизации глюкозы тканями и снижению глюконеогенеза. На 2006 г. в уже упоминавшейся базе PubMed зарегистрировано более 6100 работ по использованию ПСМ, в том числе более 5000 у больных СД 2 типа. Среди всех ПСМ наиболее активным в отношении β-клеток ПЖ является глибенкламид. Данное лекарственное вещество назначается в дозе 2,5–5,0 мг 2 раза в сутки обычно за 30–40 минут до еды. Появление в 90-х годах прошлого века микронизированных форм привело к более безопасному (меньшее число гипогликемий), удобному (прием препарата за 10–15 мин до еды), эффективному (высвобождение препарата через 5 мин после растворения) их использованию при СД 2 типа. Таким образом, восстанавливая секрецию инсулина, назначение ПСМ и, в частности, микронизированного глибенкламида, приводит к улучшению показателей постпрандиальной гликемии.
Выше уже отмечалось, что патогенез гипергликемии при СД 2 типа комплексный, а монотерапия ПССП не приносит долговременного клинического эффекта. В этой связи наиболее рациональным представляется использование комбинации препаратов, воздействующих на оба звена патогенеза гипергликемии — ИР и нарушений секреции [6, 7].
В этой связи заслуживает интерес новая лекарственная форма, зарегистрированная в РФ более полутора лет назад. Это фиксированные комбинации микронизированного глибенкламида в дозе 2,5 и 5,0 мг с метформином 500 мг, представленная под коммерческим названием Глюкованс [8, 9].
Основные особенности данной лекарственной формы: биодоступность каждого компонента препарата идентична свободной комбинации метформина и глибенкламида, более быстрое достижение Cmax глибенкламида в составе Глюкованса, сохранная фармакокинетика метформина и более быстрая микронизированных форм глибенкламида позволяет принимать препарат перед едой за счет более быстрого наступления пика активности глибенкламида.
Вышеуказанные эффекты Глюкованса позволяют не только достигать лучших значений гликемии при СД 2 типа, но и улучшать качество жизни больных, упрощая схему приема сахароснижающих препаратов. Клинические исследования с использованием Глюкованса позволяют достичь лучших значений гликемии при эквивалентных дозах раздельного лечения СД 2 типа метформином и глибенкламидом.
Исходя из имеющихся на сегодняшний день рекомендаций ФЦП «Сахарный диабет», Международной диабетической федерации (IDF), Европейской и Американской ассоциаций диабета (EASD и ADA), показания к назначению готовых комбинаций ПССП (в том числе Глюкованса) могут быть следующими: неэффективность монотерапии СД 2 типа таблетированными препаратами; агрессивное течение СД 2 типа с быстрым формированием осложнений; наличие относительных противопоказаний к глибенкламиду или метформину (меньшие концентрации каждого из компонентов позволяют достичь лучших параметров гликемии); высокая безопасность препарата, меньшая нагрузка на инсулинпродуцирующий аппарат в сравнении с монотерапией ПСМ.
Анализируя наш собственный клинический опыт по использованию готовых комбинаций ПССП, в том числе Глюкованса, следует отметить высокую эффективность данных лекарственных форм, лучшую комплаентность больных, хорошую переносимость и высокую безопасность.
Альтернативой назначения ПСМ может служить добавление к метформину «базального» инсулина, причем современные аналоги инсулина (Гларгин, Детемир) обладают преимуществом перед инсулинами НПХ в виде меньшей (в среднем на 30–40%) частоты гипогликемий и низкой (на 40–50%) биовариабельности. Целью назначения «базальных» инсулинов является нормализация гликемии натощак, что в ряде случаев позволяет добиваться хорошей компенсации и гликемии после приема пищи. В случае неуспеха данной терапии к лечению целесообразно добавлять терапию секретогеном (ПСМ) для достижения как нормальной гликемии перед приемами пищи, так и после еды (схема).
 |
| Схема. Алгоритм ведения больного СД 2 типа с дебюта заболевания. |
Выводы
Исходя из особенностей фармакодинамики, влияния на снижение гликемии (в среднем на 1,5%), отсутствия риска гипогликемий при монотерапии, дополнительных эффектов по снижению сосудистых катастроф и смертности у лиц с СД 2 типа, метформин рекомендован к применению как препарат первой линии во всем мире. Стартовая доза препарата должна начинаться с 500–850 мг во время или после еды (лучше вечером) с постепенной титрацией на 500–850 мг еженедельно. Средняя терапевтическая доза может составлять 2000–2500 мг, увеличение дозы более 3000 мг/сут нецелесообразно. Первой «контрольной» точкой эффективности терапии является нормализация гликемии натощак, позволяющая уменьшить подъемы постпрандиальной гликемии. Вместе с тем метформин может оказать хорошее влияние в течение всех суток, т. к., помимо снижения продукции глюкозы печенью в ночное время, препарат улучшает чувствительность тканей к инсулину в течение всех суток.