Проблемы современного лечения вирусных гепатитов
Индукторы ИФН (интерфероногены). Индукторы ИФН являются препаратами с комбинированным эффектом: этиотропным противовирусным и иммуномодулирующим, т. е. корригирующим нарушения иммунной системы. Они представляют собой семейство высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, объединенных способностью вызывать в организме образование эндогенного ИФН. Большинство препаратов индуцируют синтез смеси α- и β-интерферонов в разных пропорциях; некоторые (Амиксин) индуцируют синтез интерферонов α, β и γ. Комбинированное применение с другими препаратами приводит к потенцированию их эффектов [24].
Индукторы интерферонов имеют определенные преимущества перед рекомбинантными интерферонами:
- индукторы ИФН не обладают антигенностью;
- рекомбинантные ИФН стимулируют цитотоксичность иммуноцитов и вызывают экспрессию молекул HLA в тех популяциях клеток, которые не экспрессируют эти антигены. Это может быть причиной усугубления аутоиммунного ответа организма;
- некоторые индукторы ИФН (Амиксин) обладают способностью запускать синтез интерферона в определенных популяциях клеток, что имеет преимущество перед поликлональной стимуляцией иммуноцитов рекомбинантными ИФН;
- рекомбинантные ИФН являются препаратами a-ИФН, что ограничивает их противовирусные свойства, т. к. для эффективной противовирусной защиты необходимо наличие всех трех классов ИФН, синтез которых вызывается индукторами интерфероногенеза;
- индукторы ИФН обладают собственными иммуномодулирующими свойствами.
Индукторы ИФН, применяющиеся для лечения ХВГ:
А — синтетические соединения:
- низкомолекулярные (ароматические) углеводы: флуореноны, акриданоны;
- полимеры (двуспиральные РНК) — поли(А) поли(У), поли(Г) поли(Ц);
В — природные соединения:
- низкомолекулярные полифенолы (производные госсипола).
Амиксин — наиболее известный препарат, является первым пероральным индуктором эндогенных ИФН α, β, γ. Он наиболее полно сочетает в себе преимущества индукторов ИФН. Являясь поликлональным стимулятором, Амиксин вызывает синтез ИФН 1 и 2 типов в Т-лимфоцитах, энтероцитах кишечника, гепатоцитах, клетках мозга. Важной особенностью Амиксина является вызываемая им длительная циркуляция в организме терапевтической концентрации ИФН (50–100 ЕД/мл в сыворотке крови) [25]. Препарат выпускается в таблетках по 125 мг, по 6 или 10 таблеток в упаковке.
Для лечения ХВГ В, С, В + С Амиксин назначается по схеме: в 1-й день — 2 таблетки по 125 мг, потом через каждые 48 ч по 125 мг — начальная фаза лечения (20 таблеток), затем следует фаза продолжения — по 125 мг 1 раз в нед на 10–20 нед (при HBV общее количество составляет 30 таблеток, при HСV и при HBV + HСV — 40 таблеток) [25].
Иммуномодуляторы. Интерлейкин-2 (ИЛ-2) представляет собой гликопротеин, индуцирующий пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов и NK-клеток. ИЛ-2 активизирует функциональную активность Т-хелперов, продуцирующих ИФН-γ. Усиление с помощью ИЛ-2 продукции ИФН-α ведет к активации макрофагов.
Интерлейкин-12 (ИЛ-12) активирует ТНJ-лимфоциты и NK-клетки, а также индуцирует выработку ИФН-α и ИЛ-2.
Для лечения ХВГ B ИЛ-2 и ИЛ-12 назначаются в дозе 500 мкг п/к 2–5 раз в нед на 4–6 мес, что ингибирует репликацию ДНК НВV без уничтожения инфицированных гепатоцитов. Биохимическая ремиссия достигается в 20% случаев. Однако после окончания лечения уровень АЛТ вновь повышается и нормальные показатели сохраняются лишь у 8% больных [1].
Рекомбинантный дрожжевой ИЛ-2 человека — Ронколейкин, является полным аналогом ИЛ-2 и обладает тем же спектром активности. Для лечения ХВГ С Ронколейкин вводят по 500000 МЕ в/в капельно 2–3 раза в нед в течение 8 нед. После курса монотерапии Ронколейкином нормальные биохимические показатели и негативная ПЦР наблюдаются у 40% пациентов [26].
Глицирризин — оказывает выраженный иммуномодулирующий эффект, характеризующийся усилением Т-клеточной активности, стимуляцией и продукцией эндогенного γ-интерферона, повышением фагоцитоза и антителообразования. Применяется в лечении хронического репликативного гепатита В. В первый месяц лечения препарат назначают по 40 мл 3 раза в нед, затем 2 раза в нед. Терапию глицирризином продолжают не менее 1 года, после чего назначается ИФН. Такая адъювантная терапия потенцирует последующий эффект интерферонотерапии у 60% больных с сероконверсией HBeAg, а у части больных наблюдается исчезновение ДНК HBV [1].
При ХВГ С представляется обоснованным назначение отечественного комплексного препарата Фосфоглив, содержащего фосфатидилхолин и тринатриевую соль глицирризиновой кислоты, обладающего не только гепатопротекторными свойствами, но и противовирусной активностью.
Амантадин — препарат, ранее применявшийся для лечения гриппа. Препарат использовался в качестве монотерапии при ХВГ С в дозе 1000 мг 2 раза в день в течение 6 мес. У 30% больных к концу лечения была достигнута биохимическая ремиссия, более чем у 50% снизилась виремия [10]. В ряде европейских стран (Австрия, Германия) официально зарегистрированы схемы «тройной» терапии ХВГ С, в которой наряду с ИФН-α и рибавирином используются препараты амантадиновой группы (Амантадин, Ремантадин, Симметрель, Мидантан) 200 мг/сут. Частота вирусологического ответа при таком режиме лечения у пациентов с не 1b-генотипом вируса составляет 60–70% и 50% — у больных с 1b-генотипом вируса, не ответивших до этого на монотерапию ИФН-a или с рецидивом после ее отмены [7].
Тимозин-α — ацетилированный полипептид, состоящий из 28 аминокислот, способный модифицировать иммунный ответ организма. Основной механизм действия, определяющий его эффективность в лечении гепатита В, — это влияние на рост и дифференциацию Т-лимфоцитов. Используется для лечения «дикого типа» (HBeAg+) HBV-инфекции. Назначается 1 мг тимозина-α 2 раза в день на 6–12 мес. Целесообразнее комбинированное лечение тимозином-a в дозе 1 мг 2 раза в день и лимфобластоидным ИФН-a в дозе 3 млн ЕД в/м 3 раза в нед. После курсового лечения, длящегося 1 год, эффективность терапии составляет 40–73% [1].
Применение лечебных вакцин. Принципиально новым подходом в лечении ХВГ В явилась разработка лечебных вакцин. Среди них выделяют три типа: рекомбинантные, Т-клеточные и ДНК-вакцины.
Эффективность первых двух типов вакцин оценена в пилотных исследованиях, результаты которых пока не позволяют рекомендовать их внедрение в клиническую практику. Усиление иммунного ответа в этих случаях связывают со снижением исходной вирусной нагрузки (комбинация с противовирусными препаратами) и с дополнительной иммуностимуляцией (комбинация с гамма-интерфероном, интерлейкином-2).