Стратегия лечения фибрилляции предсердий
23.03.2004
За последние десятилетия распространенность фибрилляции предсердий (ФП) значительно возросла и достигла 1-1,5% в общей популяции [1–3]. Однако выбор оптимальной стратегии лечения этой аритмии до настоящего времени остается сложной проблемой. Представление о том, что нормальный синусовый ритм, типичный для молодых здоровых людей, лучше ФП, более характерной для пожилых больных с кардиальной патологией, долгое время не подвергалось сомнению. Примерно двукратное увеличение риска смерти пациентов с ФП по сравнению с лицами аналогичного возраста без данной аритмии, выявленное рядом крупных исследований [4–8], нацеливало врачей на настойчивое проведение антиаритмической терапии. Однако в ходе рандомизированных исследований AFFIRM [9] и RACE [10] превосходство стратегии восстановления и поддержания синусового ритма по сравнению с методикой, предусматривающей сокращение частоты желудочковых сокращений при сохраняющейся ФП, не нашло подтверждения. Упрощенная трактовка результатов этих исследований может повлечь за собой неоправданный отказ от восстановления синусового ритма и противорецидивной терапии у многих больных с ФП. В любом случае, понять, почему стратегия контроля синусового ритма в исследованиях AFFIRM и RACE потерпела неудачу, очень важно, а сравнение полученных в них данных с результатами отечественного опыта лечения ФП представляется весьма интересным.
Цель работы — оценить целесообразность проведения стратегии восстановления и поддержания синусового ритма у больных с ФП по данным многолетней контролируемой терапии в российских условиях.
С 1994 по 2003 гг. нами проводилась контролируемая терапия 465 больных (224 мужчин и 241 женщины) с неревматической ФП в возрасте от 36 до 77 лет (средний возраст 59,4±3,8 года). Основной патологией у 277 (59,6%) пациентов являлась гипертоническая болезнь I-II стадий, у 114 (24,5%) — ишемическая болезнь сердца со стенокардией напряжения I–III функциональных классов. В 74 (15,9%) случаях не выявлялось какой-либо известной причины аритмии, в связи с чем констатировалась ее идиопатическая форма.
Критерии включения пациентов в исследование:
- наличие документированной пароксизмальной, персистирующей или постоянной ФП [11];
- информированное согласие соблюдать протокол исследования.
В исследование не включались больные с инфарктом миокарда, перенесенным в срок до 3 мес с момента начала изысканий, с нестабильной стенокардией, пороками сердца, кардиомиопатиями, фракцией выброса левого желудочка менее 40%, тяжелой хронической сердечной недостаточностью III-IV функциональных классов, неконтролируемой артериальной гипертензией, устойчивой желудочковой тахикардией, атриовентрикулярной блокадой II-III степени, полной блокадой ножек пучка Гиса, синдромом Вольффа-Паркинсона-Уайта, синдромом слабости синусового узла, имплантированным искусственным водителем ритма, патологией щитовидной железы, сахарным диабетом 1 типа, последствиями острого нарушения мозгового кровообращения, онкологическими заболеваниями, противопоказаниями к назначению антитромботической терапии, тяжелой патологией внутренних органов, способной повлиять на результаты исследования.
Обследование проводилось в исходном состоянии и повторно на фоне лечения. Характер сердечного ритма контролировался с помощью стандартной электрокардиографии, выполнявшейся не реже 1 раза в месяц, суточного холтеровского мониторирования электрокардиограммы (система «Кардиотехника-4000», Санкт-Петербург).
Эхокардиография в М-, В-режимах, допплерография трансмитрального кровотока и чреспищеводная эхокардиография проводились по стандартной методике [12] с использованием ультразвукового аппарата «Acuson 128 XP/10» (США) датчиком 3,5 МГц и биплановым датчиком V510В. Измерялись переднезадний размер левого предсердия (ЛП), конечный систолический и конечный диастолический размеры левого желудочка, толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка в конце диастолы в соответствии с конвенцией Penn. Конечный систолический и диастолический объемы, фракция выброса (ФВЛЖ) и масса миокарда левого желудочка определялись по общепринятым формулам. Конечный систолический, диастолический объем и масса миокарда левого желудочка индексировались в соответствии с площадью поверхности тела (ИКСО, ИКДО, ИММЛЖ). Измерялись максимальные скорости трансмитрального диастолического потока в период раннего (Ve) и позднего наполнения левого желудочка (Va). Из чреспищеводного доступа оценивались наличие спонтанного эхоконтрастирования и тромбов в предсердиях, подвижность последних.
Качество жизни пациентов изучали с помощью методики Д. М. Аронова и В. П. Зайцева [13].
Фармакологическая кардиоверсия прокаинамидом, амиодароном, их комбинацией [14] или пропафеноном имела целью устранение ФП в течение 1-2 сут с момента возникновения аритмии. При ее неэффективности проводили электрическую кардиоверсию, как правило, под контролем чреспищеводной эхокардиографии [15] и с обязательным использованием контролируемой антикоагулянтной терапии.
После успешной кардиоверсии с целью предупреждения рецидива ФП применяли соталол в дозе 80–160 мг/сут, амиодарон по 1000–1400 мг/нед после периода насыщения, этацизин (50-150 мг/сут), аллапинин (25–75 мг/сут), пропафенон (450–600 мг/сут) с учетом типичного времени возникновения и предполагаемого вегетативного триггера аритмии, а также комбинации препаратов I C и III классов при безуспешности монотерапии [16]. Пациентам с ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью, лицам старше 60 лет назначали аспирин по 125 мг/сут. Антикоагулянтную терапию фениндионом, а в дальнейшем варфарином в корректируемой дозе с целью поддержания Международного нормализованного отношения в пределах от 2,0 до 3,0 назначали при ФП, продолжающейся более 2 сут, и в течение 3-4 нед после кардиоверсии.
При невозможности сохранить восстановленный синусовый ритм проводили стратегию урежения ритма желудочковых сокращений до менее чем 80 в минуту в покое, используя для этого дигоксин в дозе 0,25 мг/сут или его комбинации с атенололом (50–100 мг/сут), верапамилом (120–240 мг/сут), дилтиаземом (180–360 мг/сут).Всем таким больным назначалась непрерывная антикоагулянтная терапия.
Регистрировали случаи смерти, анализируя возможные их причины, инциденты ишемического инсульта, периферической тромбоэмболии, геморрагических осложнений, потребовавших медицинской помощи, побочные эффекты медикаментозной терапии, госпитализации в стационар.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программы STATGRAPHICS. Все данные представлены в виде M±m (средняя арифметическая плюс/минус средняя квадратичная погрешность). Достоверность различий показателей определяли на основании критерия t Стьюдента, признавая их статистически значимыми при p < 0,05.
В процессе терапии пациенты находились под контролем от 2 до 10 лет (в среднем 7,4±1,6 года), все больные с ФП были разделены на 3 группы. Пациенты первой группы (n=306) в течение всего периода наблюдения получали антиаритмические препараты с целью поддержания синусового ритма после кардиоверсии. Больные второй группы (n=67) отказывались от постоянной антиаритмической терапии, как правило, по экономическим причинам, и их лечение ограничивалось купированием возобновлявшейся ФП с помощью внутривенного или перорального введения антиаритмических средств. Пациенты третьей группы (n=92) принимали препараты, урежающие ритм желудочковых сокращений, и антикоагулянты. Клиническая характеристика больных на момент включения в исследование представлена в таблице 1 Средние значения показателей в группах и характер терапии основного заболевания оказались сопоставимыми.
Среди больных первой группы синусовый ритм регистрировался через 1, 3, 5 и 7 лет в 90,4%, 81,5%, 71,6% и 59,5% случаев, во второй группе — в 89,1%, 78,3%, 62,5% и 48,1% случаев соответственно (все различия в аналогичные временные сроки недостоверны, p > 0,05). Из числа пациентов, непрерывно получавших антиаритмические препараты, 84,3% в течение периода наблюдения имели от 1 до 35 (в среднем 9,6±4,7) фармакологических и от 1 до 4 (в среднем 1,3±0,5) электрических кардиоверсий.
Частота госпитализаций по поводу ФП в первой, второй и третьей группах составляла 6,8, 7,5 и 0,4 (p < 0,05 при сравнении с показателями в первой и второй группах) на одного пациента, а количество койко-дней, затраченных на лечение хронической сердечной недостаточности, — 2, 3, 6, 8 и 49,5 ( p < 0,001 при сравнении с первой и второй группами) на одного больного соответственно в течение всего срока лечения. Изменения параметров эхокардиографии у больных, получавших 3 варианта терапии, не противоречили последней тенденции — их ухудшения не наблюдалось только в первой группе (табл. 2).
За весь период наблюдения с помощью чреспищеводной эхокардиографии тромбы в предсердиях, в 93,5% случаев в ушке левого, визуализировались у 4 из 161 (2,5%), 6 из 65 (9,2%, p > 0,05) и 21 из 88 (23,9%, p < 0,001 при сравнении с первой и p < 0,05 — со второй группой), а спонтанное эхоконтрастирование полости левого предсердия — у 13 (8,1%), 17 (26,2%, p < 0,005) и 40 (45,5%,p <0,001 при сравнении с первой и p < 0,05 — со второй группой) больных соответственно. Подвижные тромбы выявлялись у 1 (0,6%), 1 (1,5%) и 3 (3,4%) пациентов в обследованных группах, при этом различия не были статистически значимыми (p > 0,05). При определении Международного нормализованного отношения этот показатель оказывался в пределах от 2,0 до 3,0 в 58,4% случаев исследований.
Опасных нарушений проводимости и проаритмических реакций не отмечалось. Главной причиной отмены одних и назначения других антиаритмических препаратов являлась их неэффективность.
Конечные точки исследования представлены в таблице 3. Из таблицы следует, что в третьей группе, по сравнению с первой, зарегистрировано достоверно большее число случаев смерти от всех причин и прогрессирования хронической сердечной недостаточности.
Нефатальные инсульты значительно реже развивались в первой группе по сравнению со второй и третьей. Различия по другим показателям не были статистически значимыми.
Средний суммарный показатель качества жизни оказался наиболее высоким у больных первой группы без рецидивов ФП (-3,8±0,4) или с редкими ее эпизодами, устранявшимися легко, без необходимости госпитализации (-4,9±0,6). Значительно (p < 0,05) более низкие показатели выявлялись во второй (-12,5±2,6) и третьей (-14,9±3,4) группах обследованных. Однако у пациентов старше 65 лет из третьей группы его величина (-7,7(1,8) приближалась к значению показателя в первой группе (p > 0,05).
Структура проведенной работы существенно отличалась от дизайна исследований AFFIRM [17] и RACE [10]. Средний возраст обследованных больных (59 лет) был на 10 лет меньше, чем в первом (70 лет) и втором (68 лет) из них, для поддержания синусового ритма использовался иной набор антиаритмических препаратов. Вероятно, это позволило поддерживать синусовый ритм несколько успешнее, чем в AFFIRM (82,4%, 73,3% и 62,6% случаев через 1, 3 и 5 лет соответственно) и, особенно, в RACE (39% через 2,3 года), впрочем, отличавшимся исходно большей устойчивостью ФП у пациентов [9, 10]. Нельзя не отметить и агрессивность нашего лечения в первой группе — выполнение повторных фармакологических и электрических кардиоверсий при рецидивах ФП.
Другим отличием являлось проведение варианта стратегии сохранения синусового ритма без противорецидивной терапии. В этой второй группе в течение периода наблюдения доля больных с нормальным сердечным ритмом оказывалась все меньшей по сравнению с пациентами первой группы. Полученные различия могли достичь статистической значимости при достаточной статистической значимости исследования.
Частота госпитализаций по поводу ФП в третьей группе являлась наименьшей, что вполне предсказуемо и согласуется с результатами исследования AFFIRM [9]. Это преимущество стратегии контроля частоты желудочковых сокращений уравновешивалось часто возникавшей необходимостью длительного стационарного лечения по поводу хронической сердечной недостаточности и достоверно более высокой смертностью в результате ее прогрессирования. Основой для таких различий служило неуклонно прогрессировавшее ремоделирование и наиболее существенное снижение сократимости левого желудочка у больных третьей группы. Во второй группе достоверное ухудшение функции левого желудочка наступало сравнительно позднее, а в первой группе эхокардиографические параметры левых отделов сердца отличались своей стабильностью.
В исследованиях AFFIRM и RACE стратегия поддержания синусового ритма неожиданно не обеспечивала снижения частоты ишемического инсульта, достигнутого в ходе нашей работы.
В обоих анализируемых проектах это осложнение наиболее часто развивалось у больных, прекращавших прием варфарина или имевших субтерапевтический уровень Международного нормализованного отношения (менее 2,0).
В исследовании AFFIRM [9] синусовый ритм регистрировался у 34,6% пациентов, по-видимому, с пароксизмальной ФП, в группе урежения частоты желудочковых сокращений, что могло способствовать снижению в ней частоты кардиоэмболических инсультов. Антикоагулянтная терапия варфарином, назначавшаяся независимо от избранной стратегии лечения ФП, проводилась в 70% случаев и только в 62,3% всех измерений Международное нормализованное отношение оказывалось в пределах от 2,0 до 3,0.
В исследовании RACE [10] в группе поддержания синусового ритма его не удавалось сохранять у 61% больных и в этой же группе доля пациентов с артериальной гипертензией — общеизвестным фактором риска кардиоэмболического и некардиоэмболического инсультов [18], оказалась значительно (p = 0,007) выше. Стратегия контроля частоты желудочковых сокращений ассоциировалась с большей смертностью в результате геморрагических осложнений и хронической сердечной недостаточности. Показательно, что во время наступления тромбоэмболических осложнений и фатальных исходов в 3/4 случаев у пациентов имелась ФП.
Представляется весьма вероятной возможность снижения частоты атеротромботических инсультов в результате длительного лечения β-адреноблокаторами и антагонистами кальция с целью контроля частоты желудочковых сокращений. При этом 70,8% больных, включенных в исследование AFFIRM, страдали артериальной гипертензией, а 38,2% — ишемической болезнью сердца, прогноз при которой также может быть улучшен с помощью β-адреноблокаторов. Каждый из 2 таких факторов риска инсульта, как пожилой возраст и артериальная гипертензия, приводит к диастолической дисфункции левого желудочка, увеличению левого предсердия, снижению сократимости его ушка и возникновению феномена спонтанного эхоконтрастирования, предрасполагающих к образованию тромбов [19—21]. Кроме того, пожилой возраст также признается фактором риска атеросклероза и, в частности, развития тромбогенных бляшек в дуге аорты, повышающих риск ишемического инсульта независимо от ФП [22]. Негативное влияние артериальной гипертензии на прогноз больных с ФП может реализоваться и через развитие гипертрофии левого желудочка, способствующей проаритмической реакции в ответ на прием антиаритмических препаратов, используемых для поддержания синусового ритма [23].
На фоне лечения соталолом или амиодароном рецидивы ФП могут протекать бессимптомно из-за низкой частоты желудочковых сокращений, а регистрация синусового ритма при редких осмотрах больных врачом, как правило, не заставляет доктора насторожиться, несмотря на реальную угрозу тромбоэмболических осложнений.
Нельзя исключить тот факт, что особенности дизайна исследований AFFIRM и RACE (пожилой возраст пациентов, предрасполагающий к увеличению доли атеротромботических инсультов, различная частота артериальной гипертензии у больных сравнивавшихся групп), нередко неадекватное проведение антикоагулянтной терапии, улучшение прогноза больных, получавших β-адреноблокаторы, невозможность реализовать стратегию длительного поддержания синусового ритма современными антиаритмическими препаратами не позволили выявить потенциальные преимущества нормального ритма. Можно предположить, что в нашей работе у пациентов среднего возраста вероятность развития атеротромботического инсульта была сравнительно небольшой.
Выявленный нами факт существенного увеличения частоты нефатального инсульта во второй и третьей группах по сравнению с первой, несмотря на сопоставимость демографических и клинических параметров у входивших в их состав больных, может иметь следующее объяснение. Частота эпизодов ФП и их продолжительность, очевидно, были наименьшими при проведении противорецидивной терапии. В группе применения только купирующей терапии ФП эти показатели должны иметь промежуточное значение, а у больных с постоянной формой аритмии ее общая продолжительность, разумеется, максимальная. Ранее нами было показано, что частота тромбообразования в левом предсердии прямо зависит от продолжительности непрерывного протекания ФП [15]. Количество инцидентов ишемического инсульта в третьей группе, вероятно, снижалось до уровня второй группы вследствие проведения антикоагулянтной терапии. Наши данные, как и результаты исследований AFFIRM и RACE, определенно указывают на необходимость назначения антикоагулянтов не только при постоянной, но также при персистирующей и пароксизмальной ФП, причем даже в период синусового ритма, если у пациентов имеются другие известные факторы риска ишемического инсульта (пожилой возраст, артериальная гипертензия, острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, сахарный диабет) [24].
Значительное увеличение общей смертности, выявленное нами при стратегии урежения ритма желудочков, в основном объяснялось большей частотой хронической сердечной недостаточности, что недавно вновь подтвердили другие исследователи [25], а также большим удельным весом инсультов, кровотечений.
В исследовании AFFIRM качество жизни пациентов при стратегиях контроля синусового ритма и урежения частоты желудочковых сокращений было примерно одинаковым. Мы наблюдали снижение качества жизни у больных второй группы по сравнению с первой, возможно, в основном из-за наиболее остро переживаемого ожидания рецидива, а у пациентов третьей группы вследствие сохранявшихся симптомов аритмии и большего снижения работоспособности. В то же время и в нашей работе постоянная ФП меньше влияла на качество жизни пожилых людей: по-видимому, пациенты примирялись со своим состоянием ввиду возрастного снижения трудовой и социальной активности.
По мнению R. Falk [26], результаты исследований AFFIRM и RACE следует рассматривать с учетом индивидуального подхода к каждому пациенту, так как они могут влиять на способ лечения ФП. Их выводы не должны легко экстраполироваться на больных с этой аритмией моложе 65 лет, без других факторов риска инсульта. Надежда на хорошие результаты лечения ФП с использованием стратегии урежения желудочковых сокращений обоснована лишь в случае адекватного и непрерывного проведения антикоагулянтной терапии. Однако в современной клинической практике она назначается не более чем половине нуждающихся в ней пациентов с ФП [27].
Проблема выбора стратегии лечения ФП имеет и экономический подтекст. Урежение желудочковых ответов достигается благодаря использованию сравнительно менее дорогостоящих препаратов, способствует резкому снижению числа госпитализаций по поводу данной аритмии. Это крайне важно для стран с развитой страховой медициной, в которых каждый рецидив ФП устраняется в условиях стационара. В России восстановление синусового ритма в основном осуществляется службой «Cкорой медицинской помощи» или путем самостоятельного приема антиаритмических препаратов пациентами. Данные, полученные в ходе нашей работы, выявили возможное негативное влияние стратегии контроля частоты желудочковых сокращений на прогноз, неоднозначно трактуемое изменение качества жизни больных в процессе лечения.
Результаты исследований AFFIRM и RACE требуют внимания, но не радикального пересмотра рекомендаций по лечению ФП [28]. По-прежнему стратегия восстановления и поддержания синусового ритма остается приоритетной для большинства пациентов с пароксизмальной и персистирующей формами этой аритмии, больных моложе 65 лет, при отсутствии выраженной органической кардиальной патологии. При впервые возникшей ФП также следует практически всегда восстанавливать синусовый ритм при высокой вероятности его сохранения. Тяжелые симптомы ФП, существующие несмотря на урежающую ритм желудочков терапию, заставляют предпринимать попытки восстановления и поддержания синусового ритма. В будущем стратегия контроля синусового ритма способна получить преимущество при расширении использования новых эффективных методов устранения ФП, например линейной радиочастотной катетерной аблации предсердий.
Выводы
- Стратегия восстановления и поддержания синусового ритма с использованием постоянной противорецидивной антиаритмической терапии и повторных кардиоверсий представляется оптимальной для больных среднего возраста с пароксизмальной или персистирующей формами неревматической ФП. При ее успешной реализации достигается снижение частоты гемодинамических и тромбоэмболических осложнений ФП, общей смертности, а также повышение качества жизни пациентов.
- При кардиоверсиях пароксизмальной и персистирующей ФП без использования противорецидивной антиаритмической терапии значительно увеличивается частота нефатальных инсультов, наблюдается тенденция к росту частоты фатальных ишемических инсультов и хронической сердечной недостаточности, периферических тромбоэмболий, общей смертности.
- Стратегия урежения частоты желудочковых сокращений и антикоагулянтной терапии у больных с постоянной ФП ассоциируется со значительным повышением частоты нефатальных инсультов, смертности от прогрессирования хронической сердечной недостаточности и всех причин.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
С. Г. Канорский, доктор медицинских наук, профессор
И. В. Медведева, М. Г. Мельник, В. И. Шевелев, Ю. С. Канорская
Кубанская государственная медицинская академия, Краснодарский городской центр скорой медицинской помощи; Краевой диагностический центр, Краснодар
Обратите внимание!
- Результаты исследований AFFIRM и RACE следует рассматривать с учетом индивидуального подхода к каждому пациенту.
- Урежение желудочковых ответов достигается благодаря использованию сравнительно менее дорогостоящих препаратов, способствует резкому снижению числа госпитализаций по поводу данной аритмии.