Проблемы современного лечения вирусных гепатитов
Повсеместное внедрение диагностики вирусов гепатитов В (HBV) и С (HCV) открыло грандиозную картину: HBV инфицировано 300–350 млн человек в мире, носителями HCV являются, по разным данным, от 170 до 500 млн. Следовательно, по меньшей мере каждый десятый житель Земли инфицирован одним из этих вирусов.
Только в США зарегистрировано 4 млн инфицированных вирусом гепатита С; из них ежегодно умирает 8–10 тыс. больных. В Европе число инфицированных HCV составляет 2% от всей популяции (5 млн в Западной Европе), в России — от 3 до 4 млн человек. С 1961 г. в США и Западной Европе хронические вирусные гепатиты (ХВГ) и циррозы печени (ЦП) как причина смерти переместились с 10-го на 5-е место [1, 2]. ВОЗ прогнозирует, что к 2010 г. показатель заболеваемости может утроиться.
В настоящее время известны гепатиты, вызываемые вирусами A, B, C, D, E, F, G, TTV, SENV. Они имеют разные пути проникновения в организм, свое «клиническое лицо» и исходы [3].
В мире и в нашей стране ведущее место среди всех ХВГ занимают гепатиты В и С. Именно они характеризуются непрерывным ростом заболеваемости и наиболее частым развитием ЦП и рака печени.
Лечение вирусных гепатитов — проблема трудная и неоднозначная. Имеющийся арсенал лекарственных средств базируется на гепатопротекторах, действие которых не является этиотропным. Ряд из них имеют побочные эффекты и достаточно высокую стоимость. Этиотропная противовирусная терапия остается дорогой и малодоступной для большинства пациентов. Это делает актуальным поиск новых эффективных и недорогих средств для лечения ХВГ.
Начиная с 1970–80-х гг. происходил поиск средств этиотропной терапии вирусных гепатитов [1, 7, 30, 31].
Основные группы лекарственных препаратов, применяющиеся для лечения ХВГ
Интерфероны. Интерфероны (ИФН) — группа гликопротеинов, действие которых связано с противовирусным эффектом — активацией (депрессией) клеточных генов, в результате чего синтезируются белки, ингибирующие синтез вирусной ДНК (РНК), а также иммуномодулирующим эффектом — усилением экспрессии антигенов HLA на клеточных мембранах и увеличением активности цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров.
К 1 типу ИФН, действующему как ингибиторы репликации вируса, относятся 22 различных подтипа ИФН-α и 1 подтип ИФН-β. К 2 типу, проявляющему иммуномодуляторную активность, относятся ИФН-γ.
Существует 3 класса ИФН: ИФН-α, ИФН-β, ИФН-γ. К ИФН естественного происхождения относятся лимфобластоидный и лейкоцитарный ИФН (ИФН-α), синтезируемые соответственно стимулированными моноцитами и В-лимфоцитами человека, фибробластный ИФН (ИФН-β) и Т-лимфоцитарный ИФН (ИФН-γ). К искусственно синтезируемым ИФН относится рекомбинантный ИФН-a, получаемый по молекулярной технологии [27].
Среди рекомбинантных ИФН: ИФН-α-2а (Роферон-А), ИФН-α-2b (Интрон А, Реаферон), ИФН-α-2с, а также лимфобластоидный ИФН-α (Вэллферон). В последние годы в клинике стали использоваться препараты рекомбинантных ИФН-α пролонгированного действия — PEG (конъюгированные ИФН-α), производимые в виде препаратов Пегасис и ПегИнтрон. Пегасис — это препарат ИФН-α-2а, соединенный с молекулой полиэтиленгликоля (ПЕГ) с молекулярной массой 40 кДа, а ПегИнтрон — препарат ИФН-α-2-b, объединенный с молекулой ПЕГ с массой 12 кДа. Эти препараты обладают наибольшей противовирусной активностью [7].
Рекомбинантные ИФН-α являются в настоящее время основой лечения ХВГ В и С. Основным показанием для их назначения стало наличие репликации вируса, маркерами которой в крови являются: при HBV-инфекции — HBeAg, DNA HBV, при HCV-инфекции — RNA HCV.
Благоприятными прогностическими факторами у больных ХВГ B и C при проведении ИФН-терапии являются: длительность заболевания менее 5 лет, возраст менее 45 лет, отсутствие гистологических признаков ЦП, низкий уровень аланинаминотрасферазы (АЛТ), аспартаминотрансферазы (АСТ) (не более 3-х норм), низкое содержание железа в ткани печени (менее 650 мкг/г нативной массы) и нормальные цифры сывороточного железа (17–22 мкмоль/л) [1, 7, 8, 9, 10].
Схемы применения короткодействующих препаратов ИФН-α можно разделить на три основных режима.
Режим высоких доз — по 10 млн МЕ в/м ежедневно до получения нормальных трансаминаз, затем по 3 млн МЕ 3 раза в нед в течение еще 6 мес.
Режим средних доз — по 5 млн МЕ в/м 3 раза в нед в течение 2–3 мес, затем по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4–12 мес.
Режим малых доз — по 3 млн МЕ в/м 3 раза в нед в течение 3–6 мес.
Режим высоких доз чаще применяется при острых вирусных гепатитах. При ХВГ лечение начинают с режима средних доз; при плохой переносимости ИФН переходят на режим малых доз [8, 9].
Оценка эффективности ИФН-терапии проводится по нормализации уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ), устранению маркеров репликации вирусов гепатитов В и С из крови и выраженности положительной динамики морфологических изменений ткани печени после курса лечения [6, 7, 11, 12].
На фоне терапии ИФН-α могут наблюдаться побочные эффекты, такие как гриппоподобный синдром, развивающийся на 1–2 нед лечения. Он может быть уменьшен переносом инъекций ИФН-α на вечерние часы. Кроме того, могут отмечаться диспепсические явления, инсомния, похудание, слабость, лейко-, тромбоцитопения и гипертиреоз [13]. Большинство побочных эффектов являются дозозависимыми и могут быть устранены при подборе дозы [1, 8, 9].
Эффективность монотерапии короткодействующими ИФН-α невысока. Только у трети больных с ХВГ В и С достигается устойчивый вирусологический ответ на лечение ИФН-α (отсутствие репликации вируса, нормальный уровень АЛТ и АСТ через 6 мес после окончания терапии). В связи с этим большинство специалистов считает, что лечение ХВГ В и С не должно осуществляться одними только ИФН [7, 9, 12, 14, 15, 29, 33]. Очевидна необходимость одновременного использования разнонаправленных препаратов, хотя интерфероны продолжают оставаться базисным компонентом лечения.
С началом применения в клинической практике ПЕГ-ИФН-α открылись возможности для повышения эффективности лечения. Принципиальное преимущество ПЕГ-ИФН-α перед короткодействующими интерферонами — возможность их использования при ЦП, поскольку данные препараты не требуют для выведения высокосохранной печеночной перфузии [16]. Пролонгированные ИФН-α обладают меньшей антигенностью и могут применяться у больных с заболеваниями сердца, почек и гемоглобинопатиями [17]. Использование ПЕГ-ИФН-α удобно и тем, что инъекции вводятся гораздо реже. Введение осуществляется подкожно в дозе 1,5 мкг/кг массы тела всего 1 раз в нед в течение 6–12 мес.