Комбинированная терапия сахарного диабета 2 типа. Роль и место таблетированных препаратов
Сахарный диабет (СД) — группа обменных заболеваний, характеризующихся гипергликемией, возникающих в результате нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих факторов (ВОЗ, 1999). Распространенность заболевания в нашей стране и в мире растет за счет СД 2 типа. В основе этого заболевания лежит как наличие резистентности к инсулину, так и нарушение его секреции. СД 2 типа (прежде всего инсулинорезистентность) является составной частью так называемого метаболического синдрома (МС), представляющего собой висцеральное ожирение, дислипидемию (повышение триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов низкой плотности (хс-ЛПНП), снижение холестерина липопротеидов высокой плотности (хс-ЛПВП), артериальную гипертензию. МС и СД 2 типа (как одно из его проявлений) являются ведущими причинами смертности в развитых странах Европы и Северной Америки. Более того, в 90-е годы прошлого века смертность от СД 2 типа неуклонно возрастала. Подавляющее число больных СД 2 типа инвалидизируются или умирают по причине сердечно-сосудистых осложнений [1].
На сегодняшний день патогенез осложнений СД 2 типа определен в рамках международных многоцентровых проспективных клинических исследований (DECODE, UKPDS, Helsinki Policemen study, Kumamoto Study и др.), так и на лабораторных моделях. В основе появления осложнений СД лежат инсулинорезистентность, компенсаторная гиперинсулинемия и гипергликемия, возникающая, в первую очередь, после приема пищи. Развитие СД 2 типа претерпевает ряд последовательных этапов, финалом которых является стойкое снижение секреции инсулина (рис. 1). В этой связи одной из основных задач терапии СД 2 типа является поддержание не только нормогликемии, но и сохранение резервных возможностей β-клеток поджелудочной железы. Поскольку нарушения углеводного обмена не являются единственными проявлениями СД, а гипергликемия и инсулинорезистентность приводят к нарушению всех видов обмена веществ, компенсация СД осуществляется в нескольких направлениях.
В июле 2006 г. в рамках разработанного Американской диабетической ассоциацией (АДА) совместно с Европейской ассоциацией по изучению диабета (EASD) консенсуса, на наш взгляд, были отражены современные позиции в лечении СД 2 типа (рис. 1, 2).
 |
| Рис. 1. Особенности секреции инсулина и степени инсулинорезистентности на разных этапах нарушения углеводного обмена у больных с СД 2 типа |
Итак:
1. Поскольку СД 2 типа в подавляющем большинстве случаев связан с избыточным весом и инсулинорезистентностью (ИР), а нефармакологические методы не позволяют удерживать нормогликемию длительное время, с дебюта заболевания целесообразно назначение метформина.
Первая ступень (инициация терапии) — изменение образа жизни и диеты с нормализации массы тела (МТ). Для эффективного поддержания нормогликемии и с учетом положительного влияния на снижение МТ метформин является первой линией фармакотерапии СД 2 типа. Особенность метформина — его низкая стоимость, отсутствие риска гипогликемий.
Как известно, метформин является сегодня единственным препаратом из группы бигуанидов. Начало его успешного применения датируется 1957 г.; в настоящее время выполнено более 10 000 оригинальных работ, доказавших его эффективность и безопасность. Основное действие метформина можно определить как антигипергликемическое, а не сахароснижающее [3, 4]. Доказано, что метформин снижает продукцию глюкозы клетками печени, увеличивает утилизацию глюкозы периферическими тканями (прежде всего мышцами) и уменьшает гликемию после приема пищи за счет активации анаэробного гликолиза в тонком кишечнике и замедляя кишечную абсорбцию. Эти механизмы позволяют успешно использовать препарат с дебюта заболевания, где повышение продукции глюкозы печенью является основной причиной гипергликемии натощак. Назначение метформина приводит к блокаде ключевых ферментов глюконеогенеза и гликогенолиза (пируват-карбоксилазы, глюкозо-6-фосфатазы и др.), увеличению синтеза гликогена. Все вышеперечисленное приводит к снижению сахара крови натощак. Важным является и то, что метформин оказывает действие как на рецепторы инсулина, повышая их аффинность, так и усиливает киназную активность и фосфорилирование β-субъединиц рецептора. Усиливается также синтез ключевых ферментов, ответственных за транслокацию транспортеров глюкозы, что приводит к увеличению ее поглощения клетками печени, мышечной и жировой тканями. Снижение периферической ИР приводит к нормализации метаболизма и поглощения глюкозы мышцами, печенью и жировой тканью, предотвращает развитие гипергликемии и поздних осложнений СД 2 типа.
Антигипергликемический эффект метформина проявляется также за счет его действия в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Препарат действует в слизистой тонкого кишечника, способствует активации анаэробного гликолиза. Поступившая с пищей глюкоза активно превращается в лактат, который поступает в печень и включается в дальнейшие метаболические процессы. Очень важно, что такое накопление лактата не имеет системного действия, риск развития лактатацидоза практически не увеличивается. Другим механизмом воздействия метформина на прандиальную гликемию является его действие на глюкозные транспортеры и замедление скорости всасывания глюкозы.
Мы уже отмечали эффективность метформина в отношении инсулинорезистентности. Метформин снижает уровень ТГ (до 30–45%), свободных жирных кислот (СЖК) (на 10–17%), замедляет процессы липолиза.
Клинические и метаболические действия метформина нашли выраженное подтверждение в период проведения UKPDS и других исследований [5].
Как уже отмечалось, метформин является препаратом выбора при СД 2 типа у лиц с избыточной массой тела или абдоминальным ожирением (объем талии/объем бедер (ОТ/ОБ) > 1 у мужчин и > 0,85 у женщин, ОТ > 94 и 80 см соответственно). Лечение препаратом начинают с дозы 500 мг (во время ужина или на ночь), максимальная доза может составлять до 2,5–3 г/сут в несколько приемов.
В связи с накоплением лактата на фоне приема метформина препарат не рекомендуют назначать при тяжелой сердечно-сосудистой патологии, а также лицами с гипоксией любой этиологии и при нарушениях функции печени. Вместе с тем за последние годы случаев фатального лактатацидоза не зарегистрировано. Частота лактатацидоза на метформине составляет в среднем 0,03 случая на 1000 паценто-лет. Все случаи лактатацидоза за последние 10 лет на метформине связаны с нарушением приема препарата. Не отмечалось корреляции между дозой препарата и развитием лактатацидоза. Следует помнить, что у пожилых пациентов возможно снижение терапевтической дозы препарата в связи со снижением функции почек.